Die jüngsten Vorschläge der FDA zur Überprüfung der ICH
E14-Richtlinien enthält den Vorschlag, dass die Anforderung für eine
gründliche QTc-Studie (TQT) erlassen oder durch Daten von erstmals an
Menschen durchgeführten, klinischen SAD/MAD-Studien (SAD - Single
Ascending Dose; MAD - Multiple Ascending Dose) ersetzt werden können.
Dies ist eines der Themen bei einem in Washington bevorstehenden
CSRC-Treffen. Geprüfte Fachartikel legen nahe, dass kleine Studien
eine Wirkung zeigen können, wenn eine besteht. Die Herausforderung
besteht darin, zu zeigen, wenn kein Effekt besteht. Daher wird
üblicherweise ein Medikament mit einem bekannten QTc verlängernden
Effekt vergeben, um die (Assay-)Sensitivität bei jeder Studie zu
testen.
Als Teil der SAD/MAD-Studien wird üblicherweise keine
pharmakologischen Kontrolle durchgeführt, um die
EKG-Untersuchungsempfindlichkeit zu bestätigen. Dies ist eine grosse
Einschränkung bei der Benutzung ihrer Daten, um einen Effekt
auszuschliessen, da ein systematischer Fehler aufgetreten sein
könnte, der die Empfindlichkeit einer Studie einschränken würde,
wodurch ein falsch positives Ergebnis entstünde. Entgegen
Zufallsfehlern, die zu sehr grossen Konfidenzintervallen führen,
womit eine QTc-Änderung von 10 ms nicht ausgeschlossen werden kann,
können systematische Fehler nicht zuverlässig entdeckt werden, was
bei der Nutzung von positiven Kontrollen durchaus möglich wäre. Die
Nutzung eines positiven Kontrollprobe ist ein allgemein akzeptiertes
Prinzip in der biologischen Forschung.
Wir haben bereits vorher gezeigt,[1] dass die Analyse eines EKGs,
dass ein bis vier Stunden nach der Einnahme einer Mahlzeit
durchgeführt wurde, die Möglichkeit bietet, den physiologischen
QTc-Verkürzungseffekt aufzuzeigen, der normalerweise nach jeder
Mahlzeit auftritt; Dies korreliert mit der Freigabe von C-Peptid in
den Kreislauf. Dieser Effekt ist ausreichend klein, sodass damit
zuverlässig nachgewiesen werden kann ?-- wenn er nachgewiesen werden
konnte ?-- dass die Studie ausreichend sensitiv ist, um einen Effekt
an QTc zu zeigen, falls er auftrat.
Diese Methode ist weithin bekannt, weist eine hohe
Reproduzierbarkeit auf, ist selbst bei kleinen Populationen belastbar
und ist über unsere veröffentlichten Arbeiten hinweg konsistent.[1,
2] Zu den Hauptfaktoren, die die Analyse des Effekts von
Nahrungsaufnahme auf QTc ermöglichen, gehören die folgenden:
(1) Zwei bis drei EKG-Stichproben werden 1,5 bis 4 Stunden nach
einer Mahlzeit durchgeführt; (2) Die Mahlzeit sollte
kohlenhydratreich sein, um die C-Peptid Freigabe anzuregen; (3) die
Studienteilnehmer sollten nicht an einen C-Peptid-Mangel leiden, z.B.
Typ-1-Diabetes, und (4) in Fällen, in denen mehr als eine Mahlzeit
eingenommen wird, sollten die Teilnehmer für mindestens vier Stunden
vor der zur Analyse genutzten Mahlzeit nichts essen; dies dient dazu,
eine falsch-negative (eine noch anhaltende Verkürzung nach einer
vorherigen Mahlzeit) QTc-Basislinie zu vermeiden. Diese letzte
Empfehlung ist eine Reaktion auf den jüngst veröffentlichten Artikel
(2014) von Hnatkova et al. mit dem Titel "QTc Changes after Meal
Intake: Sex Differences and Correlates", dass im Journal of
Electrocardiology [3], worauf wir als Reaktion einen Brief an den
Herausgeber veröffentlicht haben, um scheinbar unklar Ergebnisse
bezüglich der Verlängerung der QTc anzusprechen, die von den Autoren
berichtet wurden.
Öffentlich zugänglichen Artikel ansehen
[http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022073614004452 ]
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Referenzen
1) Taubel J, Lorch U, Ferber G, Singh J, Batchvarov VN, Savelieva I, Camm
AJ. Insulin at normal physiological levels does not prolong QTc interval in thorough
QT studies performed in healthy volunteers. Brit J Clin Pharmacol. 2012; 75: 392-403.
2) Taubel J, Wong AH, Naseem A et al. Shortening of the QT interval after food
can be used to demonstrate assay sensitivity in thorough QT studies. J Clin Pharmacol
2012; 52: 1558-1565.
3) Hnatkova K, Kowalski D, Keirns JJ, Van Gelderen EM, Malik M. QTc Changes
after Meal Intake: Sex Differences and Correlates. J Electrocardiol. 2014. [Epub ahead
of print] DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jelectrocard.2014.07.026
4) Taubel Jorg, Ferber Georg, The reproducibility of QTc changes after meal
intake, Journal of Electrocardiology (2014), doi: 10.1016/j.jelectrocard.2014.11.006
[http://dx.doi.org/10.1016/j.jelectrocard.2014.11.006 ]
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