Hohe Cholesterinwerte gelten als eine Ursache für gefährliche Ablagerungen in der Blutbahn, die zur Arterienverkalkung (Arteriosklerose) führen. In der Folge können sich Thrombosen, Schlaganfälle und Herzinfarkt entwickeln, die zu den häufigsten Todesursachen in den Industrienationen zählen. Das Lipoprotein geringer Dichte (LDL) gilt umgangssprachlich als das "böse Cholesterin", weil es Arteriosklerose fördert. Das Lipoprotein hoher Dichte (HDL) hilft dagegen als "gutes Cholesterin" beim Abtransport überschüssigen Cholesterins aus der Blutbahn und kann einer Entzündungsreaktion in geschädigten Gefäßwänden entgegenwirken.
"Es ist seit langem bekannt, dass HDL eine schützende Funktion bei Herzkreislauferkrankungen hat, die auf Atheriosklerose beruhen", berichtet Prof. Dr. Eicke Latz, Direktor des Instituts für Angeborene Immunität des Universitätsklinikums Bonn und zugleich Forscher am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und an der University of Massachusetts Medical School in den USA. "Auf welche molekularen Ursachen diese protektive Wirkung von HDL zurückzuführen ist, war bislang jedoch unklar." So hatten Studien gezeigt, dass eine Erhöhung der HDL-Werte im Blut von Patienten durch entsprechende Medikamente nicht ausreicht, um Patienten zu schützen. HDL hat anti-inflammatorische Funktionen auf Immunzellen. Allerdings waren die Mechanismen dieser Funktion bisher wenig verstanden. Die Forschergruppe hat nun untersucht, wie HDL auf Entzündungsprozesse einwirkt.
Bioinformatische Methoden brachten ein Kandidaten-Gen ans Licht
Die beiden Erstautoren Dr. Dominic de Nardo und Larisa Labzin kommen beide aus Australien und befinden sich in der Ausbildung im Labor von Prof. Latz. Warum das HDL chronischen Entzündungen vorbeugt, hat unter Federführung der Immunologen des Universitätsklinikums Bonn und weiterer Arbeitsgruppen der Universität Bonn nun ein internationales Forscherteam aus Japan, Australien, China, USA und Deutschland herausgefunden. In sehr aufwendigen, rund zweijährigen Versuchsreihen testete es an Immunzellen von Mensch und Mäusen, welche Gene durch einen hohen HDL-Gehalt reguliert werden. "Wir tappten zunächst vollkommen im Dunkeln", berichtet Prof. Latz. Eine enge Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Joachim L. Schultze vom Life Medical Sciences (LIMES) Institute der Universität Bonn brachte die Wissenschaftler schließlich auf die Spur. "Mit Hilfe genomischer und bioinformatischer Methoden konnten wir aus der Fülle von regulierenden Genen schließlich ein Kandidaten-Gen herausfiltern", ergänzt Prof. Schultze.
Dieses Gen kommt in Fresszellen vor, die im Körper wie Polizisten auf Streife gehen und als Teil der angeborenen Immunabwehr Eindringlinge festsetzen. Die Streifenpolizisten unterstützt eine Art "Verbrecherkartei", die so genannten Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR). Mit ihrer Hilfe können die Fresszellen zwischen "gut" und "böse" unterscheiden. Handelt es sich um einen gefährlichen Eindringling, können die TLR auch über biochemische Reaktionsketten die Ausschüttung von entzündungsfördernden Stoffen veranlassen. Eine Schlüsselrolle spielt dabei der Transkriptionsregulator ATF3. "Er stoppt das Auslesen des Gens und verhindert, dass über die Toll-ähnlichen Rezeptoren die Entzündungsprozesse weiter stimuliert werden", erläutert Erstautor Dr. Dominic De Nardo aus dem Team von Prof. Latz.
Anhaltende Entzündungsreaktionen können zum Organversagen führen
Das Immunsystem nutzt Entzündungsprozesse, um Krankheitserreger in Schach zu halten, geschädigtes Gewebe abzustoßen und danach zu reparieren. Bei anhaltenden Entzündungsreaktionen kommt es aber zu gefährlichen Folgen - bis hin zur Blutvergiftung oder zum Organversagen. "Der Transkriptionsregulator ATF3 stoppt diese überschießenden Entzündungsreaktionen, indem er die sich hochschaukelnde Signalkette nach der übermäßigen Aktivierung von Immun-Rezeptoren durch eine Unterdrückung der Aktivierung von inflammatorischen Genen unterbricht", berichtet Dr. De Nardo. Letztlich ist das Lipoprotein hoher Dichte (HDL) für die Herunterregulation der Entzündungsreaktion verantwortlich, weil es wiederum ATF3 aktiviert. "Vereinfacht sind hohe HDL-Gehalte im Blut ein wichtiger Schutz vor andauernden Entzündungen", fasst Prof. Latz zusammen.
"Unsere Resultate weisen darauf hin, dass die Menge von HDL im Blut nicht allein ausschlaggebend für die Schutzfunktion des HDLs ist, sondern dass die anti-inflammatorische Funktion wahrscheinlich von großer Bedeutung ist. Außerdem weisen diese Studien auf einen molekularen Ansatz hin, über den sich die Entzündungsreaktion bei anderen Volkskrankheiten wie Diabetes therapieren lassen könnten", resümiert Prof. Latz.
Publikation: High-density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3, Nature Immunology, DOI: 10.1038/ni.2784
Kontakt:
Prof. Dr. Eicke Latz
Institut für Angeborene Immunität
des Universitätsklinikums Bonn
Tel. 0228/28751223
E-Mail: eicke.latz@uni-bonn.de
Hohe Cholesterinwerte gelten als eine Ursache für gefährliche Ablagerungen in der Blutbahn, die zur Arterienverkalkung (Arteriosklerose) führen. In der Folge können sich Thrombosen, Schlaganfälle und Herzinfarkt entwickeln, die zu den häufigsten Todesursachen in den Industrienationen zählen. Das Lipoprotein geringer Dichte (LDL) gilt umgangssprachlich als das "böse Cholesterin", weil es Arteriosklerose fördert. Das Lipoprotein hoher Dichte (HDL) hilft dagegen als "gutes Cholesterin" beim Abtransport überschüssigen Cholesterins aus der Blutbahn und kann einer Entzündungsreaktion in geschädigten Gefäßwänden entgegenwirken.
"Es ist seit langem bekannt, dass HDL eine schützende Funktion bei Herzkreislauferkrankungen hat, die auf Atheriosklerose beruhen", berichtet Prof. Dr. Eicke Latz, Direktor des Instituts für Angeborene Immunität des Universitätsklinikums Bonn und zugleich Forscher am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und an der University of Massachusetts Medical School in den USA. "Auf welche molekularen Ursachen diese protektive Wirkung von HDL zurückzuführen ist, war bislang jedoch unklar." So hatten Studien gezeigt, dass eine Erhöhung der HDL-Werte im Blut von Patienten durch entsprechende Medikamente nicht ausreicht, um Patienten zu schützen. HDL hat anti-inflammatorische Funktionen auf Immunzellen. Allerdings waren die Mechanismen dieser Funktion bisher wenig verstanden. Die Forschergruppe hat nun untersucht, wie HDL auf Entzündungsprozesse einwirkt.
Bioinformatische Methoden brachten ein Kandidaten-Gen ans Licht
Die beiden Erstautoren Dr. Dominic de Nardo und Larisa Labzin kommen beide aus Australien und befinden sich in der Ausbildung im Labor von Prof. Latz. Warum das HDL chronischen Entzündungen vorbeugt, hat unter Federführung der Immunologen des Universitätsklinikums Bonn und weiterer Arbeitsgruppen der Universität Bonn nun ein internationales Forscherteam aus Japan, Australien, China, USA und Deutschland herausgefunden. In sehr aufwendigen, rund zweijährigen Versuchsreihen testete es an Immunzellen von Mensch und Mäusen, welche Gene durch einen hohen HDL-Gehalt reguliert werden. "Wir tappten zunächst vollkommen im Dunkeln", berichtet Prof. Latz. Eine enge Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Joachim L. Schultze vom Life Medical Sciences (LIMES) Institute der Universität Bonn brachte die Wissenschaftler schließlich auf die Spur. "Mit Hilfe genomischer und bioinformatischer Methoden konnten wir aus der Fülle von regulierenden Genen schließlich ein Kandidaten-Gen herausfiltern", ergänzt Prof. Schultze.
Dieses Gen kommt in Fresszellen vor, die im Körper wie Polizisten auf Streife gehen und als Teil der angeborenen Immunabwehr Eindringlinge festsetzen. Die Streifenpolizisten unterstützt eine Art "Verbrecherkartei", die so genannten Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR). Mit ihrer Hilfe können die Fresszellen zwischen "gut" und "böse" unterscheiden. Handelt es sich um einen gefährlichen Eindringling, können die TLR auch über biochemische Reaktionsketten die Ausschüttung von entzündungsfördernden Stoffen veranlassen. Eine Schlüsselrolle spielt dabei der Transkriptionsregulator ATF3. "Er stoppt das Auslesen des Gens und verhindert, dass über die Toll-ähnlichen Rezeptoren die Entzündungsprozesse weiter stimuliert werden", erläutert Erstautor Dr. Dominic De Nardo aus dem Team von Prof. Latz.
Anhaltende Entzündungsreaktionen können zum Organversagen führen
Das Immunsystem nutzt Entzündungsprozesse, um Krankheitserreger in Schach zu halten, geschädigtes Gewebe abzustoßen und danach zu reparieren. Bei anhaltenden Entzündungsreaktionen kommt es aber zu gefährlichen Folgen - bis hin zur Blutvergiftung oder zum Organversagen. "Der Transkriptionsregulator ATF3 stoppt diese überschießenden Entzündungsreaktionen, indem er die sich hochschaukelnde Signalkette nach der übermäßigen Aktivierung von Immun-Rezeptoren durch eine Unterdrückung der Aktivierung von inflammatorischen Genen unterbricht", berichtet Dr. De Nardo. Letztlich ist das Lipoprotein hoher Dichte (HDL) für die Herunterregulation der Entzündungsreaktion verantwortlich, weil es wiederum ATF3 aktiviert. "Vereinfacht sind hohe HDL-Gehalte im Blut ein wichtiger Schutz vor andauernden Entzündungen", fasst Prof. Latz zusammen.
"Unsere Resultate weisen darauf hin, dass die Menge von HDL im Blut nicht allein ausschlaggebend für die Schutzfunktion des HDLs ist, sondern dass die anti-inflammatorische Funktion wahrscheinlich von großer Bedeutung ist. Außerdem weisen diese Studien auf einen molekularen Ansatz hin, über den sich die Entzündungsreaktion bei anderen Volkskrankheiten wie Diabetes therapieren lassen könnten", resümiert Prof. Latz.
Publikation: High-density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3, Nature Immunology, DOI: 10.1038/ni.2784
Kontakt:
Prof. Dr. Eicke Latz
Institut für Angeborene Immunität
des Universitätsklinikums Bonn
Tel. 0228/28751223
E-Mail: eicke.latz@uni-bonn.de
