NUR FÜR MEDIEN IN EU-LÄNDERN: NICHT FÜR MEDIEN IN DER SCHWEIZ UND
DEN USA
Wichtige Phase-II-Daten zur klinischen Prüfung von Lenvatinib beim
Nierenzellkarzinom werden im Rahmen eines Vortrags beim Kongress der
American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentiert
In einer Phase-II-Studie an Patienten mit metastasiertem
Nierenzellkarzinom führte die Anwendung von Lenvatinib in Kombination
mit Everolimus zu einem signifikant längeren progressionsfreien
Überleben (PFS) als bei einer Monotherapie beider Medikamente. Das
mediane PFS unter Lenvatinib in Kombination mit Everolimus lag bei
14,6 Monaten, im Vergleich zu 5,5 Monaten unter der Gabe von
Everolimus (HR 0,40; 95%-KI: 0,24-0,68; p<0,001) und 7,4 Monaten
unter der Gabe von Lenvatinib (HR 0,61 [95%-KI: 0,38-0,98).
Die objektive Ansprechrate (ORR) in der Gruppe, die Lenvatinib in
Kombination mit Everolimus erhielt sowie in der Gruppe, die nur
Lenvatinib erhielt, zeigte eine Verbesserung der ORR im Vergleich zu
der Gruppe, die nur Everolimus erhielt (Lenvatinib in Kombination mit
Everolimus: 43% ggü. Monotherapie mit Everolimus: 6%, Monotherapie
mit Lenvatinib: 27% ggü. Monotherapie mit Everolimus: 6%). Die ORR
ist definiert als der Anteil an Patienten, deren Tumorgrösse sich für
einen beliebig kleinen Zeitraum um einen vordefinierten Wert
verringert. Bei einem der sekundären Endpunkte der Studie, dem
Gesamtüberleben (OS), deutet eine im Dezember 2014 durchgeführte
aktualisierte Analyse darauf hin, dass Lenvatinib in Kombination mit
Everolimus im Vergleich zur Monotherapie mit Everolimus (HR 0,51
[95%-KI=0,30-0,88]) das Gesamtüberleben verlängert. Bei Lenvatinib in
Kombination mit Everolimus waren die häufigsten behandlungsbedingten
unerwünschten Ereignisse (TEAE), die in der
Kombinationstherapiegruppe berichtet wurden, Diarrhö,
Appetitlosigkeit und Müdigkeit. Die häufigsten TEAE 3. Grades oder
höher waren Diarrhö, Hypertonie und Müdigkeit.[1]
Diese Daten werden im Rahmen eines Vortrags bei der 51.
Jahreskonferenz der American Society of Clinical Oncology (ASCO) am
Montag, den 1. Juni, um 11:45 Uhr CST präsentiert (Abstract Nr.
4506).
Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste Form von Nierenkrebs. Die
Standardbehandlung für ein metastasiertes oder fortgeschrittenes
Nierenzellkarzinom besteht in einer gezielten molekularen
Arzneimitteltherapie, die gegen bestimmte, für Tumorwachstum und
-progression erforderliche Moleküle gerichtet ist. Dennoch gibt es
für diese Krankheit nur sehr wenige Behandlungsoptionen. In diesem
Zusammenhang ist das progressionsfreie Überleben von Bedeutung, da es
die Dauer bis zum Fortschreiten eines Tumors verlängert und zu einer
besseren Gesamtprognose für den Patienten beiträgt.
Everolimus wird von den Leitlinien des National Comprehensive
Cancer Network als Zweitlinientherapie bei nicht resezierbarem
fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom empfohlen.
Bis heute wurde weltweit keine Kombinationstherapie für diese
Indikation zugelassen.
"Für Patienten, die mit einem Nierenzellkarzinom leben, sind diese
Daten ein wichtiger Fortschritt, der Mut macht. Insbesondere der
potenzielle Nutzen im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben
wird von Patienten und Ärzten gleichermassen begrüsst werden, da hier
ein dringender medizinischer Bedarf besteht. Aktuelle
Behandlungsoptionen zeigen nur eine zeitlich begrenzte Wirkung, und
diese positiven Studienergebnisse lassen die mögliche Rolle von
Lenvatinib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem
Nierenkrebs erahnen", so James Larkin, Consultant Medical Oncologist
an der Royal Marsden Klinik in London, GB.
"Eisai hat sich der Erforschung der möglichen klinischen Vorteile
von Lenvatinib verschrieben, um weiterhin einen Beitrag zur
Verbesserung des Lebens von Krebspatienten und ihrer Familien zu
leisten", so Kenichi Nomoto, President, Oncology Product Creation
Unit at Eisai Inc.
Darüber hinaus wurden weitere Untersuchungen zu Lenvatinib bei der
Behandlung des fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinoms auf dem
Kongress vorgestellt. Dabei wurden Daten aus der Phase-III-Studie
SELECT vorgelegt, die erstmals bei der ASCO-Tagung 2014 präsentiert
wurde. SELECT ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde
Studie für Patienten mit progredientem, radiojod-refraktärem,
differenziertem Schilddrüsenkarzinom.[2],[3] Folgende Daten wurden am
Samstag, den 30. Mai, als Poster vorgestellt:
- Die Ergebnisse einer Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit
von Lenvatinib bei der Behandlung von Patienten mit 131Jod-refraktärem,
differenziertem Schilddrüsenkarzinom mit und ohne vorherige gezielte VEGF-Therapie
(Abstract Nr. 6013). In dieser Studie war die Wirksamkeit von Lenvatinib bei Patienten
mit oder ohne vorherige gezielte VEGF-Therapie vergleichbar, und die
Sicherheitsprofile waren ähnlich. Mehr als 75 % der in die SELECT-Studie
aufgenommenen Patienten waren noch nicht mit einem Tyrosinkinaseinhibitor behandelt
worden. Wurde Lenvatinib bei diesen Patienten als erster multipler Tyrosinkinasehemmer
eingesetzt, erreichten sie ein verlängertes progressionsfreies Überleben von 18,7
Monaten verglichen mit 3,6 Monaten unter Placebo.
- Die Ergebnisse einer Untersuchung von pharmakodynamischen Biomarkern für ein
Ansprechen oder Nicht-Ansprechen im Rahmen der Phase-III-Studie SELECT zu Lenvatinib
bei 131Jod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom (Abstract Nr. 6014). In
dieser Studie korrelierten Thyreoglobulin-Veränderungen mit einer Tumorverkleinerung
und der Gesamtansprechrate im Lenvatinib-Arm der SELECT-Studie. Die beobachtete
Erhöhung des VEGF- und des FGF23-Spiegels könnte darauf hinweisen, dass sich
Lenvatinib in der SELECT-Studie bei Patienten mit radiojod-refraktärem,
differenziertem Schilddrüsenkarzinom auf die entsprechenden Signalnetzwerke auswirkt.
- Die Ergebnisse einer Untersuchung zum Einfluss des Alters und der
Lenvatinib-Behandlung auf das Gesamtüberleben von Patienten mit 131Jod-refraktärem,
differenziertem Schilddrüsenkarzinom im Rahmen der SELECT-Studie (Abstract Nr. 6048).
Die Ergebnisse der SELECT-Analyse unterstreichen, dass der Einfluss des Alters bei der
Behandlung mit Lenvatinib vollständig vernachlässigt werden kann.
Der von Eisai entdeckte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist
eine orale Therapie mit einem spezifischen Inhibitionsprofil
essentieller Rezeptortyrosinkinasen (RTK). Lenvatinib inhibiert
gleichzeitig die Aktivität mehrerer unterschiedlicher Moleküle,
darunter Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor
(VEGFR), Rezeptoren für den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGFR), RET,
KIT und Rezeptoren für den thrombozytären Wachstumsfaktor
(platelet-derived growth factor receptors, PDGFR).[4],[5] Somit ist
Lenvatinib der möglicherweise erste TKI, der gleichzeitig FGFR 1-4
und VEGFR 1-3 inhibiert. Darüber hinaus erfolgt die Bindung von
Lenvatinib bei der Kinaseinhibition über einen neuen, sogenannten
Typ-V-Bindungsmodus, der sich vom Bindungsmodus anderer bekannter TKI
unterscheidet.[6]
Die Europäische Kommission (EC) hat heute die Zulassung für
Lenvima(R) (Lenvatinib) zur Behandlung erwachsener Patienten mit
progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem,
differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-)
Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod (RAI)
refraktär ist erteilt.
Lenvatinib wurde zur Behandlung des refraktären
Schilddrüsenkarzinoms in den USA, Europa und Japan zugelassen, in der
Schweiz, Südkorea, Kanada, Singapur, Russland, Australien und
Brasilien wurde die Zulassung beantragt. Lenvatinib erhielt in
verschiedenen Ländern den Status eines "Arzneimittels für seltene
Erkrankungen" (Orphan Drug), so z. B. in Japan für die Behandlung des
Schilddrüsenkarzinoms, in den USA für die Behandlung des
follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierten oder
lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in
Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären
Schilddrüsenkarzinoms.
Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais
Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat,
innovative Lösungen zur Prävention und Therapie von Krankheiten und
zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt
bereitzustellen. Eisai engagiert sich im Therapiegebiet der Onkologie
und widmet sich den noch nicht erfüllten medizinischen Bedürfnissen
von Patienten und deren Angehörigen.
Hinweise für die Redaktion
Lenvatinib (E7080)
Eisai führt derzeit klinische Studien zur Anwendung von Lenvima
bei verschiedenen Krebsarten einschliesslich Leberzellkarzinomen
(Phase III), Nierenzellkarzinomen (Phase II) sowie in der Behandlung
des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Phase II) und des
Endometriumkarzinoms (Phase II) durch.
Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib[6]
Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer
Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im
Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I
bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinasehemmer sind
entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen
mittels Röntgenkristallographie haben jedoch ergeben, dass die
Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ
V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren
Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische
Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und
wirksam inhibiert, was - so wird vermutet - eine Folge des neuen
Bindungsmodus sein könnte.
Über die SELECT-Studie[2]
Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in
Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine
multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Phase-III-Studie zum Vergleich der einmal täglichen peroralen
Anwendung von Lenvatinib (24 mg) mit Placebo in Hinblick auf das
progressionsfreie Überleben bei Patienten mit
radiojod-refraktärem-DTC und radiologisch belegter Tumorprogression
innerhalb der letzten 13 Monate. In die Studie wurden 392 Patienten
an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und
Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ
Pharmaceuticals Group durchgeführt.
Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (less than or equal
to 65, > 65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal 1
vorangegangene gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im
Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Lenvatinib oder ein Placebo
zu erhalten (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Der primäre Endpunkt war das
progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss einer unabhängigen
radiologischen Beurteilung. Die sekundären Endpunkte der Studie waren
die Gesamtremissionsrate (overall response rate, ORR), das
Gesamtüberleben (OS) und die Verträglichkeit. Der Anteil der
Patienten mit kompletter Remission (Complete Response, CR) betrug 1,5
% (4 Patienten) in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe und Null in der
Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit partieller Remission (PR)
betrug 63,2 % (165 Patienten) in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe und
1,5 % (2 Patienten) in der Placebogruppe. Die mediane Dauer der
Exposition betrug 13,8 Monate bei Lenvatinib und 3,9 Monate bei
Placebo, und die mediane Zeit bis zur Remission unter Lenvatinib
betrug 2,0 Monate. Der mediane OS-Wert wurde noch nicht erreicht.
Die sechs häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen
Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren
Bluthochdruck, Durchfall, Müdigkeit, verminderter Appetit,
Gewichtsverlust und Übelkeit. Folgende unerwünschte Ereignisse
greater than or equal toGrad 3 (Common Terminology Criteria of
Adverse Events, CTCAE) traten auf: Bluthochdruck, Proteinurie,
Gewichtsverlust, Durchfall und verminderter Appetit.
Subgruppenanalysen, die bei der Jahrestagung der European Thyroid
Association im September 2014 vorgestellt wurden, zeigten auf, dass
Lenvatinib auch in allen vordefinierten Subgruppen von Patienten mit
progredientem radiojod-refraktärem differenziertem
Schilddrüsenkarzinom einen PFS-Vorteil bot. Insbesondere war der
PFS-Vorteil bei 195 Patienten mit progredientem radiojod-refraktärem
differenziertem Schilddrüsenkarzinom in Europa (Lenvatinib n = 131;
Placebo n = 64) vergleichbar mit dem PFS in der gesamten
Studienpopulation (HR = 0,24, [95 %-KI; 0,16-0,35]).[7] Das mediane
PFS betrug unter Lenvatinib 18,7 Monate und unter Placebo 3,7 Monate.
Zwei neuere Subanalysen im Rahmen der SELECT-Studie wurden auf dem
Endocrine Society Congress 2015 (ENDO) vorgestellt. Die erste der
Subanalysen befasste sich mit den Ergebnissen einer offenen
Verlängerungsphase der SELECT-Studie und hatte zum Ziel, das
Crossover von Patienten aus dem Placebo-Arm zur optionalen offenen
Behandlung mit Lenvatinib zu beurteilen. Den Ergebnisse zufolge
erreichten Patienten, die aus dem Placebo-Arm wechselten, unter der
offenen Lenvatinib-Behandlung ein medianes PFS von 12,4 Monaten.
Obwohl erhebliche Toxizität auftrat, liessen sich diese im
Allgemeinen medikamentös sowie durch Unterbrechung der Behandlung und
Dosisreduktion unter Kontrolle halten.
Im zweiten Abstract ging es um die Beziehung zwischen
Schilddrüsenanomalien und ihrem Einfluss auf die Ergebnisse zur
Sicherheit und Wirksamkeit bei der SELECT-Studie. Die Analyse zeigt,
dass ein Anstieg des Spiegels des Thyreoidea-stimulierenden Hormons
(TSH) eine häufige Komplikation darstellte. Ein direkter Zusammenhang
mit der Lenvatinib-Therapie konnte jedoch bisher nicht belegt werden
und es gibt keine Hinweise darauf, dass der TSH-Spiegel das
Ansprechen eines Tumors auf die Lenvatinib-Behandlung beeinflusst.
Nierenzellkarzinom (NZK)
Das NZK ist eine Form des Nierenkarzinoms, das seinen Ursprung in
der obersten Schicht des proximalen Konvoluts hat, den sehr kleinen
Tubuli in der Niere, die das Blut filtern und Abfallprodukte
aussondern. Darüber hinaus entsteht diese Krebsform auch in den
kortikalen Sammelrohren und den proximalen Tubuli. Die einzigen
Tumoren der Niere, die nicht in der Definition des
Nierenzellkarzinoms enthalten sind, sind Tumoren des Nierenbeckens
und der Harnleiter.
Das NZK macht etwa 90 % aller malignen Nierenkrankheiten und
geschätzte 2-3 % aller Krebsfälle aus, wobei die Inzidenz in den
westlichen Ländern am höchsten ist. Während der letzten beiden
Dekaden bis heute kam es weltweit zu einem jährlichen Anstieg der
Inzidenz dieser Krankheit um 2 %.[8]
Über Schilddrüsenkrebs
Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein bösartiger
Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des
Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.[9] Er tritt
häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40
und 50 Jahren.[8]
Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000
Menschen.[7]Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen
Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69 % bei Männern bzw.
65 % bei Frauen.[10] Die am häufigsten auftretenden Formen des
Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom (
einschliesslich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte
Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90 % aller
Fälle ausmachen.[10] Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7
%) oder anaplastisch (1-2 %) klassifiziert.[11]
Über Eisai Co., Ltd.
Eisai ist ein führendes weltweit operierendes, forschungs- und
entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in
Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im
Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die
Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human
health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen
und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und
Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und
Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer
hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen
therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter
medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der
Neurologie.
Als global operierendes pharmazeutisches Unternehmen engagieren
wir uns gemäss unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall
auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an
partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu
Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.
Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter
http://www.eisai.com.
Literatur
1) Motzer R. et al. Randomised phase II, three-arm trial of lenvatinib
(LEN), everolimus (EVE) and LEN+EVE in patients (pts) with metastatic renal cell
carcinoma (mRCC). J Clin ONcol 33; ASCO 2015 Abstract No 4506
2) Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory
differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Verfügbar unter
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Aufgerufen im: März 2015
3) Schlumberger M et al. Schlumberger M et al. A phase 3, multicenter,
double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with
131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014, Abstract Nr. E450.
4) Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
5) Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-671
6) Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib
Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
7) Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer
of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe.
Presented as a digital poster at ETA 2014.
8) Ljungberg et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Verfügbar unter:
http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf.
Letzter Zugriff im Mai 2015
9) National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at:
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1
Letzter Zugriff im Mai 2015
10) Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at:
http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics
Letzter Zugriff im Mai 2015
11) Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org. Letzter
Zugriff im Mai 2015
Erstelldatum: Mai 2015
Job-Code: Lenvima-UK0024d
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