NUR F
Auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research
(AACR) pr
Kombinationswirkungen und m
Kombination mit Everolimus
In einer pr
bewirkte eine Behandlung mit Lenvatinib plus Everolimus[1] eine
st
Endothelial Growth Factor) und FGF (Fibroblast Growth Factor)
induzierten Angiogenese, als eine Behandlung mit nur einer der beiden
Substanzen. Die Kombination war au
st
gekennzeichnet, wodurch sie sich von anderen
VEGFR2-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) unterscheidet. Diese und
weitere Daten zu Lenvatinib werden diese Woche in einer Reihe von
Abstracts im Rahmen der Jahrestagung 2016 der American Association
for Cancer Research (AACR) in New Orleans, USA, vorgestellt.
"Lenvatinib und Everolimus scheinen zusammenzuarbeiten und haben
eine signifikante Kombinationswirkung, darunter synergistische
antiangiogenetische und additive antiproliferative Wirkungen gegen
humane umbilikale ven
dass die Wirkstoffkombination eine einzigartige simultane Hemmung von
VEGFR-TK/FGFR-TK und mTOR (englisch: mammalian target of Rapamycin)
aufweisen. Die Laborstudie untersuchte in pr
Hemmung von Molek
eine schnelle Teilung von Krebszellen f
m
identifiziert werden, die die beobachtete verst
Wirkung erkl", so Dr Takashi Owa, Chief Medicine Creation
Officer Oncology Business Group, Corporate Officer Eisai Co., Ltd.
Lenvatinib ist f
progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem,
differenziertem (papill
Schilddr
(RAI) refrakt
Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK). Er hemmt selektiv die Kinaseaktivit
von VEGF-Rezeptoren sowie weitere mit proangiogenetischen und
onkogenen Signalwegen in Zusammenhang stehende RTK - einschlie
Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR1, 2, 3 und 4), PDGF
(Platelet-Derived Growth Factor)-Rezeptor PDGFR?, KIT und RET
(REarranged during Transfection)-Protoonkogene.
In einer aktuellen Phase-II-Studie verl
Kombination mit Everolimus im Vergleich zu den beiden Wirkstoffen in
Monotherapie das progressionsfreie
nicht resezierbarem Nierenzellkarzinom (RCC)[3]. Bei den mit der
Kombinationstherapie behandelten Personen lag der Medianwert des
progressionsfreien
Everolimus-Monotherapie behandelten Personen bei 5,5 Monaten (HR:
0,4, 95%-KI: 0,24-0,68; p<0,001).
Die verbesserte synergistische, duale Wirkung der Kombination von
Lenvatinib plus Everolimus wurde in einer zweiten Studie an humanen
Nierenzellkarzinom-Xenograft-Modellen best
AACR-Jahrestagung[4] vorgestellt wird. (Hierzu wurde Gewebe einer Art
- in diesem Fall humanes Nierenzellkarzinom - bei einer anderen Art
eingepflanzt.) Die Ergebnisse weisen auf eine signifikante
Antitumorwirkung der Kombination von Lenvatinib und Everolimus hin,
die auf der betr
Lenvatinib und der direkt gegen den Tumor gerichteten Aktivit
Everolimus beruht. Die Genexpressionsanalyse unterst
Wirkungsweise in diesem Modell, d. h. die Lenvatinib-Monotherapie
f
(Sauerstoffmangel), wobei Everolimus Gene inhibiert, die in
Verbindung mit der Zellproliferation stehen.
"Diese pr
Molek
lebensbegrenzenden Erkrankungen (wie Nierenzellkarzinom) eingesetzt
werden k
Antrag auf Marktzulassung dieser wirksamen Kombination gegen
Nierenzellkarzinom", so Gary Hendler, Chief Commercial Officer
Oncology Business Group, Chairman und CEO EMEA.
Im Januar 2016 reichte Eisai einen weiteren Antrag auf
Marktzulassung bei der europ
Dieser betrifft die Anwendung von Lenvatinib in Kombination mit
Everolimus gegen fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom nach einer
gegen VEGF gerichteten Vorbehandlung. Ein
bereits bei der US-amerikanischen FDA (Food and Drug Administration)
eingereicht. Im Oktober 2015 wurde Lenvatinib von der EMA in das
beschleunigte europ
fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom aufgenommen.
Eisai widmet sich der Erforschung, Entwicklung und Bereitstellung
innovativer Krebstherapien, die einen echten Unterschied machen und
das Leben von Patienten und ihrer Familien verbessern helfen. Das
leidenschaftliche Interesse am Menschen ist Teil von Eisais
Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat,
ein besseres Verst
Familien zu entwickeln und so deren Lebensqualit
Hinweise f
Lenvatinib
Lenvatinib ist angezeigt f
mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem,
differenziertem (papill
H
Jod (RAI) refrakt
Lenvatinib wurde f
Schilddr
Europa, S
Australien und Brasilien wurde die Zulassung beantragt. Lenvatinib
erhielt in verschiedenen L"Arzneimittels f
seltene Erkrankungen" (Orphan Drug), so z. B. in Japan f
Behandlung des Schilddr
des follikul
oder lokal fortgeschrittenen papill
Europa f
Schilddr
Der neuartige Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib[5],[6]
Kinaseinhibitoren werden - in Abh
Bindungsstelle und der Konformation der jeweiligen Kinase im Komplex
mit dem Inhibitor - in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ
V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinasehemmer sind
entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen
mittels R
Kinaseinhibition durch Lenvatinib
V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verf
Kinasehemmer unterscheidet. Dar
Analysen best
schnell und wirksam hemmt, was vermutlich eine Folge des neuen
Bindungsmodus ist.[5],[6]
Everolimus ist angezeigt f
fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die w
VEGF-gerichtete Therapie einen Progress erlitten haben.[7] Die
Behandlung wird in den Leitlinien des National Comprehensive Cancer
Network als Zweitlinientherapie bei nicht resezierbarem
fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom empfohlen.
Es handelt sich dabei um einen Inhibitor der Signal
Signal
Zelle, die Zellwachstum und -teilung induzieren. Everolimus sorgt
daf
arbeiten kann: mTOR kontrolliert wiederum andere Proteine, die das
Wachstum von Krebszellen ausl
Everolimus unter Umst
Nierenzellkarzinome entstehen vor allem im proximalen Tubulus des
Nephrons, d. h. im sehr d
filtert und Abfallprodukte aussondert. Die Definition von
Nierenzellkarzinom umfasst alle Nierentumoren bis auf die Tumoren des
Nierenbeckens und der Harnleiter.[9]
Die Standardbehandlung bei einem metastasierenden oder
fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom besteht in einer gezielten
molekularen Arzneimitteltherapie, die gegen bestimmte, f
Tumorwachstum und -progression erforderliche Molek
Trotzdem gibt es f
Behandlungsoptionen.[9]
Eisai ist ein weltweit f
entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in
Japan. Laut definiertem Unternehmensleitbild sollen Patienten und
ihre Angeh
Mittelpunkt stehen - wir nennen dies unsere "human health care
(hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und
Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und
Entwicklungseinrichtungen, Produktionsst
Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer
hhc-Philosophie. Dazu bieten wir innovative Produkte in verschiedenen
therapeutischen Bereichen an, in denen ein hoher ungedeckter
medizinischer Bedarf besteht, wie etwa in der Onkologie und
Neurologie.
Als global operierendes Pharmaunternehmen engagieren wir uns gem
unseres Unternehmensleitbilds f
durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen
Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in
Entwicklungs- und Schwellenl
Weiterf
http://www.eisai.com.
Informationen zu den auf der AACR-Jahrestagung pr
Studien
Mitsuhashi et al - Abstract-Nr. 3262
- In dieser Studie wurde die Wirkung von Lenvatinib- bzw.
Everolimus-Monotherapie sowie einer
Lenvatinib-Everolimus-Kombinationstherapie auf die VEGF- oder
bFGF-aktivierten intrazellul
Endothelzellen aus der Nabelschnurvene (HUVEC) durch Western-Blots
analysiert. Die kombinierte Wirkung von Lenvatinib und Everolimus
auf die VEGF- bzw. bFGF-induzierte Zellproliferation bzw.
Tubulusbildung bei HUVEC wurde mit Kombinationsindizes (CI)
untersucht.
- Die Antitumoraktivit
in thymusaplastischen M"Nacktm") getestet. In diesen
Modellen sind VEGF- bzw. FGF-induzierte Tumorangiogenese und
Tumorwachstum durch eine
humanen Schilddr
- Lenvatinib hemmte die VEGF- oder bFGF-induzierte Phosphorylierung
von Erk1/2 (Thr202/Tyr204), S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424) und
S6 (Ser235/Ser236). Dies ist ein Hinweis auf eine Hemmung des MAPK-
und des mTOR-S6K-S6-Signalwegs.
- Everolimus hemmt die Phosphorylierung von S6K (Thr389), S6K
(Thr421/Ser424) und S6 (Ser235/Ser236), nicht jedoch von Erk1/2.
- Die Hemmung der Phosphorylierung von S6K (Thr421/Ser424) und S6
(Ser235/Ser236) war bei der Wirkstoffkombination st
als bei den beiden Einzelwirkstoffen.
- Die Hemmwirkung der Wirkstoffkombination auf die VEGF-induzierte
Zellproliferation bei verschiedenen molaren Verh
Tubulusbildung
KP-1/VEGF- bzw. KP-1/FGF-Xenograft-Modellen hemmten Lenvatinib,
Everolimus und deren Kombination (p.o., qd x 14) das Tumorwachstum
im Vergleich zum Tr
- Dar
und Everolimus (15 mg/kg) eine signifikant h
Antitumoraktivit
oder Everolimus-Monotherapie-Dosen (30 mg/kg).
- Die vertikale Hemmung der Angiogenese-Signalwege durch Lenvatinib
(RTK) und Everolimus (mTOR) kann unter Umst
Wirkung auf die Angiogenese beitragen, indem der
mTOR-S6K-S6-Signalweg doppelt angegriffen wird.
Adachi Y et al - Abstract-Nr. 3264
- Bei ein- oder zweiw
Everolimus (30 mg/kg) bzw. der Lenvatinib-Everolimus-Kombination in
zwei humanen Nierenzellkarzinom (A-498 bzw.
Caki-1)-Xenograft-Modellen wurde die Antitumoraktivit
Die Wirkung auf die Tumorzellproliferation und -angiogenese wurde
immunhistochemisch mit Ki67-Antik
ermittelt. Die Induktion von Apoptose wurde durch TUNEL (T
dT-mediated dUTP-biotin nick end labelling)-Assays bestimmt. Dabei
handelt es sich um eine Methode zum Nachweis von DNA-Fragmenten,
bei der freie DNA-Bruchenden mit einem Marker verkn
einer Microarray-Analyse wurde au
von Tumorproben ermittelt.
- Die Antitumoraktivit
gr
A-498- und Caki-1-Xenograft-Modellen. Die Kombination f
einer Tumorregression und keinen bedeutsamen Gewichtsverlusten. Die
IHC-Analyse im A-498-Modell ergab eine Abnahme der Mikrogef
in der Lenvatinib- und in der Kombinationsgruppe; au
Anteil der proliferativen Zellen in der Everolimus- und in der
Kombinationsgruppe ab. Der TUNEL-Assay ergab, dass nur in der
Kombinationsgruppe signifikante Apoptose induziert wurde. Auch die
Analyse des Genexpressionsprofils von A-498-Xenograft-Tumoren
st
Aktivit
senkte die Aktivit
beiden Wirkstoffe f
Einzelwirkstoffen induzierten Genexpression.
Literaturhinweise
1. Mitsuhashi K, et al. Effects of lenvatinib mesilate in
combination with everolimus on VEGF and FGF-driven angiogenesis and
tumor growth. AACR 2016; Nr. 3262
2. Fachinformation Lenvima (Stand Mai 2015)
3. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of
lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with
metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82.
Erh
S1470-2045(15)00290-9/abstract . Abgerufen: M
4. Adachi Y, et al. Lenvatinib in Combination with Everolimus
Demonstrated Enhanced Antiangiogenesis and Antitumor Activity in
Human RCC Xenograft Models. AACR 2016; Nr. 3264
5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase
Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS
Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
6. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of
FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-6
7. Fachinformation Afinitor (Stand August 2014)
8. Cancer Research UK. Verf
k.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment/cancer-drugs/everolim
us . Abgerufen: M
9. National Cancer Institute at the National Institute of Health.
Verf
http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq .
Abgerufen: M
Pressekontakt:
Eisai
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+44(0)7908 314 155/+44(0) 7908 409416
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