Wissenschaftler vom Shanghai Institute
of Materia Medica (SIMM) der Chinese Academy of Sciences
entschlüsselten unter hoher Auflösung die komplette atomare Struktur
eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR) der Klasse B, der eine
Schlüsselfunktion bei der Glukosehomöostase einnimmt. In einem
Online-Artikel der Fachzeitschrift Nature vom 17. Mai 2017 mit dem
Titel "Structure of the full-length glucagon class B
G-protein-coupled receptor" haben Wissenschaftler am SIMM in
Zusammenarbeit mit mehreren Gruppen aus China, den USA, den
Niederlanden und Dänemark ein detailliertes Bild der
Molekularstruktur des humanen Glucagonrezeptors (GCGR) in Komplex mit
einem negativen allosterischen Modulator und dem antigen-bindenden
Fragment eines inhibitorischen Antikörpers gezeichnet. Diese Studie
wurde in der Nature mit einem Begleitdokument veröffentlicht, das von
Kollegen am iHuman Institute der ShanghaiTech University zum Thema
des glucagon-ähnlichen Peptide-1-Rezeptors (GLP-1R) verfasst wurde.
GPCRs der Klasse B sind essentielle Rezeptoren für zahlreiche
physiologische Prozesse und dienen als wichtige Targetproteine bei
vielen Humankrankheiten, so z. B. Diabetes Typ 2, dem metabolischen
Syndrom, Osteoporose, Migräne, Depression und Ängste. Teamleiter und
SIMM-Professor Dr. Beili Wu erklärt es mit den Worten: "Diese
GCGR-Struktur zeichnet ein klares, hoch aufgelöstes Bild von einem
GPCR der Klasse B und lässt uns besser verstehen, wie
unterschiedliche Domänen zusammenarbeiten, um die Rezeptorfunktion
auf der Molekularebene zu regulieren."
Die interessanteste Erkenntnis dieser Studie betrifft die
Funktionsweise: Der Bereich, in dem die ECD und TMD des Rezeptors
miteinander verbunden werden, arbeitet mit einer extrazellulären
Schleife der TMD zusammen, um die Peptidbindung über die
Konformationsänderung zu regulieren, so dass sie als Regulator bei
der Rezeptoraktivierung wirkt.
Die Forscher führten eine Reihe funktioneller Studien durch, um
die ermittelte Struktur des GCGRs und die Interaktionen zwischen
verschiedenen Domänen zum Zweck der Funktionsregulierung zu
bestätigen. "Diese Studie wurde in einem Team an Experten
durchgeführt, die verschiedene Spezialgebiete hatten und aus
unterschiedlichen Nationen kamen. Die internationale Zusammenarbeit
ist von höchster Bedeutung, wenn wir die großen Fragen der
Wissenschaft der heutigen Zeit beantworten möchten", erklärt Dr.
Hualiang Jiang, Institutsleiter am SIMM.
"Die komplette Struktur des GCGR erweitert nicht nur unser Wissen
über die Mechanismen der Signalübertragung von GPCR, sondern bietet
neue Möglichkeiten für die Herstellung von Arzneimitteln, die über
GPCRs der Klasse B wirken", bekräftigt Dr. Ming-Wei Wang, Direktor
des National Center for Drug Screening.
Die Studie wurde von National Basic Research Programs, der
National Health & Family Planning Commission, der National Natural
Science Foundation, der Chinese Academy of Sciences und dem GPCR
Consortium gefördert.
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