G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
(GPCRs, G protein-coupled receptors) der Klasse B spielen eine
wesentliche Rolle bei der hormonellen Homöostase und sind wichtige
therapeutische Ziele für eine Vielzahl von Erkrankungen, darunter
auch Stoffwechselstörungen wie Typ-2-Diabetes. Die Rezeptoren
bestehen aus einer extrazellulären Domäne (ECD) und einer
Transmembrandomäne (TMD), die beide benötigt werden, um mit ihren
entsprechenden Peptidliganden zu interagieren und die nachgelagerte
Signaltransduktion zu regulieren.
Die Aktivierung des menschlichen Glucagonrezeptors (GCGR) durch
seinen endogenen Liganden Glucagon löst während des Fastens die
Freisetzung von Glukose aus der Leber aus, und ist von daher ein
potenzielles Wirkstofftarget für Typ-2-Diabetes.
Kürzlich gelang es Wissenschaftlern vom Shanghai Institute of
Materia Medica (SIMM) der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in
Zusammenarbeit mit mehreren Forschungsgruppen in China, Dänemark,
Kanada und den Vereinigten Staaten die Kristallstruktur von GCGR in
Komplex mit dem Glucagon-Analogon NNC1702 zu bestimmen, was erstmals
mit hoher Auflösung die molekularen Details eines GPCR der Klasse B
enthüllt, das an seinen Peptidliganden bindet. Zugleich offenbart
sich hier unverhofft die strukturelle Komplexität, die die
Rezeptoraktivierung steuert, was das Verständnis der Klasse B-GPCR
Signaltransduktion erheblich erweitert. Die Studie wurde in Nature
veröffentlicht.?Der Artikel im
Volltext:https://www.nature.com/articles/nature25153?
Die spannendste Erkenntnis dieser Studie ist, dass die als "Stalk"
bezeichnete Linkerregion, die ECD und TMD des Rezeptors verbindet,
und der erste extrazelluläre Loop signifikante
Konformationsänderungen durchlaufen, die zu einer deutlichen
Veränderung der Relativen Orientierung zwischen der ECD und TMD des
Rezeptors führen, um die Peptidbindung zu ermöglichen und die
Aktivierung des Rezeptors zu initiieren. Der Stalk kann darüber
hinaus die Aktivität des Rezeptors durch Unterstützung der
konformativen Veränderungen der Rezeptor-TMD modulieren.
Die Forscher führten eine Reihe von funktionellen Studien durch,
bei denen sie unter anderem folgende Techniken anwandten: Competitive
Ligand Binding, Cell Signaling, Molekulardynamiksimulationen und
Doppel-Elektron-Elektron-Resonanz (DEER)-Spektroskopie. Die
Ergebnisse belegen die GCGR-Struktur und bestätigen
Konformationsänderungen des Rezeptors in verschiedenen
Funktionszuständen.
"Die frisch enträtselte GCGR-Struktur hilft uns nicht nur, die
Mechanismen der Signalerkennung bei GPCRs der Klasse B zu verstehen,
sondern bietet auch die bisher genaueste Vorlage für auf GCGR
ausgerichtetes Drug Design, was neue Möglichkeiten in der
Arzneimittelforschung für die Behandlung von Typ-2-Diabetes
eröffnet", sagte Teamleiterin und SIMM Professorin Dr. Beili Wu.
Foto -
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