Krems, 23. Juni 2021 – Die Bildung tumorfördernder Blutgefäße im Rückenmark von Blutkrebs-Patientinnen und -Patienten wird maßgeblich durch ein regulatorisches Protein beeinflusst. Dies entdeckte ein internationales Team um Medizinerinnen und Mediziner der Karl Landsteiner Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften Krems (KL Krems). Der Forschungsgruppegelang es, in einer Reihe unterschiedlicher Experimente Hinweise zu sammeln, dass ein als JunB bezeichneter Transkriptionsfaktor eine bedeutende Rolle bei der Bildung von neuen Blutgefäßen im Rückenmark von Multiplen Myelom-Patientinnen und -Patienten spielt. Die Entdeckung bietet neue Angriffspunkte zur Behandlung dieser bisher unheilbaren Erkrankung und wurde nun in der Fachzeitschrift Leukemia publiziert.
Das Multiple Myelom ist die zweithäufigste Krebserkrankung blutbildender Zellen und gilt trotz enormer therapeutischer Fortschritte während der letzten zwei Dekaden immer noch als unheilbar. In seiner Entwicklung gibt es einen kritischen Punkt, der mit der Entstehung neuer Blutgefäße (Angiogenese) im Rückenmark einhergeht. Der genaue Auslöser für diesen Vorgang ist nicht völlig klar. Doch nun gelang es einem internationalen Team unter Leitung von Dr. Klaus Podar (Klinische Abteilung für Innere Medizin 2 des Universitätsklinikum Krems) der Karl Landsteiner Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften Krems (KL Krems) Hinweise auf diesen Auslöser zu finden.
Aggressionspotential
Konkret analysierte das Team die Rolle eines als JunB bezeichneten Transkriptionsfaktors, also eines Proteins, das die Herstellung anderer Proteine reguliert. In einer Reihe von unterschiedlichen Experimenten gelang es, eindeutige Belege dafür zu finden, dass JunB in einer frühen Phase des Multiplen Myeloms die Herstellung von Proteinen veranlasst, die in weiterer Folge die Entstehung neuer Blutgefäße im Rückenmark initiieren. Damit trägt JunB unmittelbar zum Übergang von Vorläufererkrankungen in ein symptomatisches Multiples Myelom bei.
Für das Team um Dr. Podar ist JunB kein unbekanntes Protein. Schon seit Jahren analysiert es die vielschichtigen Funktionen, die dieses für den Verlauf des Multiplen Myeloms hat. „Wir konnten bereits zeigen, dass JunB das Überleben entarteter Blutzellen sichert, deren Vermehrung fördert sowie zu Medikamentenresistenzen beiträgt“, erläutert Dr. Podar die Ergebnisse früherer Arbeiten. „Dass wir jetzt auch noch eine wichtige Rolle für die Entstehung von tumorfördernden Blutgefäßen zeigen konnten, unterstreicht die Bedeutung dieses einzelnen Proteins für den Verlauf dieser schwer behandelbaren Erkrankung.“
Experimentierfreudig
Die Hinweise zur Entdeckung der neuen Funktion von JunB sammelte das Team in zahlreichen, einander ergänzenden Experimenten. In Tumorzellmodellen wurde gezeigt, dass ein An- oder Abschalten der für JunB verantwortlichen Gene zu einer starken Korrelation mit der Aktivierung von Genen führte, deren Rollen für die Angiogenese bekannt sind (VEGF, VEGFB, IGF1). Auch konnte gezeigt werden, dass Nährmedien von Zellmodellen, in denen JunB aktiviert war, das Blutgefäßwachstum stimulierten. Weitere Experimente, wie 3D-Modelle, Fremdtransplantationen in Tiermodellen und unter Verwendung von Rückenmarkschnitten von Betroffenen, bestätigten die immer dichter werdenden Hinweise, dass JunB eine Schlüsselrolle bei der Initiierung der Angiogenese hat. Dabei gelang es auch zu zeigen, dass diese Rolle unabhängig von der Sauerstoffsituation im Gewebe ist – ein wichtiger Aspekt, da rasch wachsende Tumore oftmals eine mangelnde Versorgung des Gewebes mit Sauerstoff aufweisen, was bestimmte, tumorfördernde Gene aktiviert. Weiter wurde gefunden, dass die Aktivierung von JunB in einer frühen Phase während des Übergangs in einen aggressiven Verlauf erfolgt. Dazu Dr. Podar: „Damit bietet sich JunB als spannendes Target für die Entwicklung neuer Therapeutika an. Zumal – wie wir ja bereits zuvor zeigen konnten – JunB weitere Rollen im Verlauf des Multiplen Myeloms hat, die es als geeignetes Ziel ausweisen.“
Zusammenfassend gelang es dem Team aus Österreich, Belgien, China, Deutschland, Italien und den USA eine neue Funktion des bekannten Regulatorproteins JunB zu entdecken, die eine entscheidende Rolle in der Initialphase des symptomatischen Multiplen Myeloms einnimmt. Damit wird ein vielversprechender Stellenwert für die Entwicklung von JunB- angreifenden Therapeutika postuliert. Die onkologische Forschung an der KL Krems zeigt damit einmal mehr ihren Fokus auf Erkenntnisse mit unmittelbarem, klinischem Nutzen.
Originalpublikation:
JunB is a key regulator of multiple myeloma bone marrow angiogenesis. F. Fan, S. Malvestiti, S. Vallet, J. Lind, J. M. Garcia-Manteiga, E. Morelli, Q. Jiang, A. Seckinger, D. Hose, H. Goldschmidt, A. Stadlbauer, C. Sun, H. Mei, M. Pecherstorfer, L. Bakiri, E. F. Wagner, G. Tonon, M. Sattler, Y. Hu, P. Tassone, D. Jaeger, K. Podar. Leukemia, https://doi.org/10.1038/s41375-021-01271-9
