Das Organisationsteam spricht von einem großen Erfolg beim internationalen Workshop zum Thema Arzneimittel-Interaktionen (engl. drug-drug interactions = DDI) vom 30.05. bis 01.06.2010 im Schloß Marbach am Bodensee. Mehr als 60 Experten aus 11 verschiedenen Ländern und 5 industrielle Aussteller trafen sich zum Thema Arzneimittelinteraktionen. Neue Methoden und Ansätze bei der Untersuchung von Arzneimittelkandidaten sind notwendig, um der zunehmenden Komplexität des Wissensstandes auf diesem Gebiet zu entsprechen. Dies wirkt sich auf die Leitlinien der Arzneimittelbehörden aus. Die europäische Behörde EMA reagierte mit einem neuen Entwurf, der zur Zeit zur Diskussion steht und Thema beim DDI Workshop war. In den USA wird ebenfalls eine baldige Überarbeitung der entsprechenden nationalen Leitlinie durch die US-Gesundheitsbehörde FDA erwartet. Ein Austausch zwischen Wissenschaft, Behörden und Industrie zum aktuellen Wissenstand ist von großer Bedeutung und konnte bei diesem Workshop erfolgreich realisiert werden.
Mehr als 60 Experten für Arzneimittelentwicklung aus 10 europäischen Ländern und den USA nahmen beim internationalen DDI Workshop im Tagungszentrum Schloß Marbach teil. Über zwei Tage hörten sie 14 Vorträge verschiedener Experten und diskutierten intensiv die jüngsten wissenschaftlichen Entwicklungen auf dem Gebiet der Arzneimittelinteraktionen als auch Neuerungen und die aktuellen diesbezüglichen Anforderungen im Rahmen von Arzneimittelzulassungen in Europa und den USA. Die Teilnehmer kamen vorrangig aus der Pharmazeutischen Industrie, und es waren fast alle großen Unternehmen der Branche vertreten. Besonders vorteilhaft war es, dass auch Redner und Teilnehmer aus der Wissenschaft und aus den Arzneimittelbehörden anwesend waren, eine Mischung, die einen nützlichen und anregenden interdisziplinären Austausch bei den Diskussionen und in den Arbeitsgruppen ermöglichte.
Im Mittelpunkt der Diskussionen standen neben den neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen auch die Anforderungen an die Untersuchung von Interaktionen bei der Arzneimittelzulassung. Es war natürlich eine glückliche Fügung für die Veranstalter, dass exakt vor diesem Workshop der neue Entwurf der europäischen Leitlinien veröffentlicht wurde und dass Dr. Eva Gil Berglund von der schwedischen Arzneimittelbehörde, die maßgeblich an der Bearbeitung der Leitlinien beteiligt ist, als Rednerin zur Verfügung stand. Mit ihrem Vortrag und dem Beitrag von Professor Hartmut Derendorf zu den Unterschieden zwischen den Leitlinien in Europa und den USA wurde deutlich, dass sich die europäischen Leitlinien im Vergleich zur 13 Jahre alten Vorgängerversion gravierend ändern werden und dass neue Aspekte wie zum Beispiel Transporter-bedingte Arzneimittelinteraktionen aufgenommen werden. Auch Interaktionen von Arzneimitteln mit Nahrungsmitteln und die Berücksichtigung von nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln insbesondere auch Phytotherapeutika werden im neuen europäischen Entwurf behandelt. Die Teilnehmer erkannten, dass sich mit den neuen Leitlinien in Europa einige Unterschiede zu den Leitlinien der US-Behörde FDA ergeben, deren Leitlinien im Jahr 2006 erstellt wurden. Allerdings gibt es im Sinn einer internationalen Harmonisierung auch eine Reihe wichtiger Gemeinsamkeiten. In den USA wird zudem derzeit auch an einer neuen Fassung gearbeitet. Ohne Zweifel wird der Entwurf der europäischen Leitlinien noch Veränderungen erfahren, und Vertreter der Industrie machten deutlich, dass sie sich in einigen Teilbereichen konkretere Angaben zur Durchführung der Studien wünschen. Dr. Berglund forderte alle Teilnehmer mehrfach auf, ihre Kommentare schriftlich an die Europäische Arzneimittelbehörde zu senden oder direkt über die Homepage der EMA zu platzieren. Bis Ende Oktober besteht diese Möglichkeit der Kommentierung seitens der Wissenschaft und Industrie. Die endgültige Fassung wird dann Ende 2011 erwartet.
Auf die zunehmende Bedeutung von Arzneimittelinteraktionen wurde praktisch in allen Vorträgen hingewiesen. Schon im einführenden Vortrag betonte Dr. Robert Hermann, dass in Folge der demographischen Veränderungen in den Industrienationen Mehrfachmedikationen exponentiell zunehmen werden. So nehmen ca. 2/3 der älteren Menschen (d.h. > 65 Jahre) in Europa und den USA heute bereits regelmäßig mehr als 5 verschiedene Medikamente ein, wozu auch frei verkäufliche/rezeptfreie und pflanzliche Produkte/Homöopathika zählen. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die Folgekosten verursacht durch Arzneimittel-Nebenwirkungen und -Interaktionen inzwischen so hoch sind wie die Kosten für die Arzneimitteltherapie selbst. Die Herausforderung für Industrie, Arzneimittelbehörden und Gesellschaft ist daher, noch mehr Erkenntnisse zu Arzneimittelinteraktionen und deren Vermeidung zu gewinnen, die Untersuchungen während der Arzneimittelentwicklung noch effizienter zu gestalten und vor allem das vorhandene Wissen wirkungsvoll in brauchbare Informationen für die behandelnden Ärzte und Patienten umzusetzen. Die bestehenden Expertensysteme zur diesbezüglichen Unterstützung von Ärzten und Apothekern sind noch nicht zufriedenstellend.
Es besteht Konsens unter den Experten, dass nicht alle Arzneimittelinteraktionen in klinischen Studien abgeklärt werden können. Die zunehmende Komplexität wird am Beispiel der Transporter-bedingten Arzneimittelinteraktionen (tDDIs) deutlich, einem Forschungsfeld, dem die Organisatoren des Workshops großen Raum gaben. Seit dem Fall Lipobay (Cerivastatin-Medikation in Kombination mit Gemfibrozil) im Jahr 2002 ist der Fachwelt bewusst, welche große Bedeutung tDDIs haben. Inzwischen ist das Wissen auf diesem Gebiet stark angewachsen. Dr. Oliver von Richter gab einen Überblick über den heutigen Wissensstand und berichtete von 8 von insgesamt 1100 bekannten menschlichen Transport-Proteinen, denen eine Rolle bei Arzneimittelinteraktionen zugewiesen wird. Zuverlässige in vivo Studien zu tDDIs am Menschen sind aber nur begrenzt möglich. Umso wichtiger ist die Anwendung von in vitro Methoden, bei denen Transporter-Substrate und Hemmstoffe identifiziert werden.
So genannte „Cocktail“-Studien (d.h. die zeitgleiche Untersuchung mehrerer Arzneistoffe in einer Studie), über die Professor Uwe Fuhr sprach, können einen Beitrag leisten, sich einen ersten Überblick zu verschaffen und die Anzahl der notwendigen Studien für die Bewertung des Interaktionspotenzials eines Arzneimittelkandidaten zu reduzieren. Trotz der bekannten und im Workshop angesprochenen Einschränkungen akzeptieren die Zulassungsbehörden inzwischen diese Studien.
Ergänzend zu den klinischen in vivo Studien, die immer die zuverlässigsten Aussagen erlauben, gibt es heute ein breites Spektrum von in vitro Testsystemen wie isolierte rekombinante Enzymsysteme, humane Mikrosomen oder Leberzellen (Hepatozyten). Die Nutzung dieser in vitro Systeme nimmt ständig zu. Hingegen gibt es nur begrenzte Möglichkeiten metabolische Interaktionen (mDDIs) im Menschen zuverlässig mittels tierexperimenteller Daten vorherzusagen. Professor Amin Rostami-Hodjegan gab einerseits einen Überblick über den Wissensstand bei metabolisch-bedingten Interaktionen und stellte andererseits die Charakteristika der verschiedenen in vitro Systeme vor. Professor Andrew Parkinson demonstrierte sehr eindrücklich, dass die unterschiedlichen in vitro Systeme auch kontroverse Daten liefern können und dass nur die Bertachtung des Gesamtsets der Daten eine schlüssige Bewertung der Ergebnisse erlaubt. Inkonsistente Befunde aus in vitro Untersuchungen bedürfen einer Klärung in klinischen Studien.
Die zunehmende Komplexität und Anzahl von Arzneimittelinteraktionen führt in der Wissenschaft und der Industrie dazu, dass Modelling und Computersimulation stark an Bedeutung gewinnen. Die Vertreter der Industrie bestätigten in den Gesprächen, dass auf diesem Gebiet zur Zeit der größte Wandel erfolgt. Die Arbeitsgruppen für Modelling und Computersimulation wachsen innerhalb der zuständigen Forschungsbereiche überproportional. Dabei ist unverkennbar, dass die Pharmaunternehmen Probleme haben, genug qualifizierte Experten zu finden. Deutschland hat im Vergleich zu anderen Ländern hierbei einen noch ausgeprägteren Nachholbedarf, die Ausbildungsgänge in Medizin und Naturwissenschaften an diesen Bedarf anzupassen.
Professor Isabelle Ragueneau-Majlessi sprach über Aspekte der Pharmakogenetik bei Arzneimittelinteraktionen, so zum Beispiel über die Rolle des Erbguts bzgl. der individuellen Ausstattung mit Enzymen und Transportern, die in der Metabolisierung, Verteilung und Ausscheidung von Arzneimitteln eine Rolle spielen. Diesem relativ jungen Forschungsgebiet wird ebenfalls eine zunehmende Bedeutung zugeschrieben. Die Experten erwarten von diesem Forschungsgebiet zunehmend Erkenntnisse zu individuell unterschiedlichen Reaktionen bei Mehrfachmedikationen sowie Fortschritte im Hinblick auf eine so genannte „individualisierte Therapie“ (d.h. Auswahl der richtigen Arzneimittel in den richtigen Dosierungen für einen bestimmten Patienten).
In seinem abschließenden Vortrag betonte Dr. Robert Hermann nochmals wie wichtig das richtige “Timing” der DDI-Studien im Rahmen der klinischen Arzneimittelentwicklung ist. Oft wird die Bedeutung der Thematik in den Unternehmen noch unterschätzt, so dass Untersuchungen zu Interaktionen zu spät im Entwicklungsprogramm geplant und durchgeführt werden. Gründe dafür sind auf der einen Seite das Bestreben der Unternehmen, die Kosten in der frühen Phase der Entwicklung niedrig zu halten und andererseits auch Befürchtungen, das Risiko für die Arzneimittelentwicklung und Zulassung durch möglicherweise schwer interpretierbare Daten zu erhöhen. Eine frühe Abklärung von möglichen Interaktionen in der frühen Phase der klinischen Entwicklung würde aber eine bessere Planung der kostenintensiven Phase III erlauben. Die frühe Kenntnis der Arzneimittelinteraktionen einer Substanz im Entwicklungsprozess ermöglicht eine gezieltere Rekrutierung der Patienten durch die wissensbasierte Festlegung erlaubter und verbotener Begleitmedikationen. Damit verbessert sich die Sicherheit von Patienten in klinischen Studien sowie die Möglichkeit, mehr Patienten zu solchen Studien Zugang zu gewähren. Letztlich erhöht sich für die Industrie damit auch die Wahrscheinlichkeit für positive Ergebnisse in der Phase III.
Referenten
Dr. Eva Gil Berglund, Medical Product Agency, Schweden
Professor Isabelle Ragueneau-Maijlessi, University of Washington, USA
Professor Hartmut Derendorf, University of Florida, USA
Professor Uwe Fuhr, Universität Köln
Dr. Robert Hermann, cr.appliance, Radolfzell
Professor Andrew Parkinson, XenoTech, Lenexa, USA
Dr. Oliver von Richter, MerckSerono, Darmstadt
Professor Amin Rostami-Hodjegan, University of Manchester, UK
Über den DDI Workshop
Der DDI Workshop ist eine Initiative von cr.appliance in Kooperation mit Hartmut Derendorf, Amin Rostami-Hodjegan und Oliver von Richter. Die Veranstaltung fand im Tagungszentrum Schloß Marbach am Bodensee statt.
Der Workshop kombinierte neue Erkenntnisse zur Untersuchung von Arzneimittelinteraktionen aus Sicht der Arzneimittelzulassung und der Sicht der klinischen Forschung. Dabei hatten die Teilnehmer die Möglichkeit sich mit Experten aus der Pharmaindustrie, von CROs, von internationalen Zulassungsbehörden und der Wissenschaft auszutauschen.
Organisiert wurde der DDI Workshop von:
• Hartmut Derendorf, PhD FCP; College of Pharmacy, University of Florida, USA
• Robert Hermann, MD FCP; cr.appliance, Germany
• Amin Rostami-Hodjegan, PhD FCP; Faculty of Medical and Human Sciences, University of Manchester, UK
• Oliver von Richter, PhD FCP; Dept. Exploratory Medicine, Merck Serono Germany
