Aufgrund unseres aktuellen Lebenswandels, sowie durch schlechte Ernährung und zunehmende Umweltbelastung, nimmt die Zahl der Krebserkrankungen, trotz medizinischer Fortschritte, weiterhin zu. Krebs ist heute sicher eine der gröβten Herausforderungen für die Medizin.
Seit Jahrzehnten steht die Bedeutung der Entzündung bei der Krebsentstehung auβer Frage. Der deutsche Arzt Rudolph Karl Virchow, der als erster Leukämiezellen entdeckte, schrieb bereits 1863 in einem seiner Artikel « lymphoretikuläre Infiltrate weisen auf die Entstehung von Krebs an chronischen Entzündungsherden hin ». Nach 1863 kam die medizinische Forschung über den Zusammenhang zwischen Entzündung und Krebs immer weiter voran und alleine 2009 wurden in der Fachzeitschrift The Lancet Oncology 24 Artikel zu diesem Thema veröffentlicht. Es gilt jedoch zwischen « Entzündung » und « Entzündung » zu unterscheiden. Der Entzündungsprozess wird von der Forschung immer weiter entschlüsselt und es ist wichtig, seine Rolle bei der Entstehung von soliden Tumoren zu entmystifizieren. Die Entzündung ist ein äuβerst nützlicher Abwehrmechanismus gegen nicht festgesetzte Tumore. Sobald sich der Tumor jedoch festgesetzt hat, nutzt er den Entzündungsprozess zu seinem Vorteil.
Durch seine Zusammensetzung ist das in der Mikroimmuntherapie eingesetzte Medikament 2LC1-N speziell darauf ausgerichtet, die Tumorentwicklung zu bremsen. Dies geschieht, indem die das Tumorwachstum begünstigenden Mechanismen gehemmt werden: die Förderung des Tumorwachstums mittels einer durch die Umschaltung von inflammatorischen M1-Makrophagen auf tumor-assoziierte M2-Makrophagen induzierten Immunsuppression, die Angiogenese, Gewebsveränderung und Zellreparatur.
Tumoraler Ausbreitungsprozess
Bei einer Krebszelle handelt es sich um eine ursprünglich « normale » Zelle, die mehrfach mutiert ist und die aufgrund mangelhafter Überwachungsmechanismen nicht repariert werden konnte. Diese Zelle vermehrt sich auf abweichende Art. Die Entzündung ist vor allen Dingen ein Mechanismus zum Schutz des Wirts gegenüber äuβeren Attacken, wie zum Beispiel durch Tumorzellen. Wenn eine Krebszelle an einem Entzündungsherd mutiert, so wird sie direkt von hyperaktivierten Makrophagen in Empfang genommen. Mutiert eine Krebszelle hingegen an einer nicht entzündeten Stelle, so wird sie von den Natürlichen Killerzellen (NK) erkannt. Diese scheiden IFNγ aus, um die M1-Makrophagen zu aktivieren, die wiederum durch Ausscheidung von TNFα den Zelltod herbeiführen und dann die NK-Zellen aktivieren. Hier schlieβt sich der Kreislauf.
Immunzellen erkennen und zerstören entstehende Tumore.
In diesem Optimalszenario hat die Krebszelle keine Möglichkeit sich festzusetzen und wird vom Immunsystem durch einen zytotoxischen Entzündungsprozess eliminiert. Die Entzündung ist also ein Verbündeter des Organismus im Kampf gegen die Ausbreitung von Krebszellen.
Leider ermöglicht die genetische Instabilität neoplastischer Zellen diesen manchmal die Flucht in das Blutsystem. Ebenso ermöglicht eine mangelhafte Entzündungsreaktion die Festsetzung der Tumorzellen (Tumor) und deren Ausbreitung im Organismus (Metastasen).
Der Tumor verfestigt sich. Die Tumorzellen beginnen mit der Ausscheidung verschiedener Faktoren, die ihnen die Entwicklung und Ausbreitung im gesamten Wirtsorganismus (in diesem Fall der menschliche Körper) ermöglichen.
Zu diesem Zweck täuschen die Tumorzellen das Immunsystem und rufen eine Umschaltung von M1 auf M2-Makrophagen hervor. Stimuliert durch die Zytokine IL-4, IL-13 und IL-10, durch Glucocorticoide und einen Komplex aus Immunglobulin und TLR-Liganden schaffen die M2-Makrophagen ideale Bedingungen für das Tumorwachstum, indem sie groβe Mengen an IL-10, IL-1R, IL-1decoyR, TGFβ, EGF, BasicFGF und VEGF, sowie in geringem Maβe IL-12 ausschütten.
Die Umschaltung von den M1 auf die M2-Makrophagen hat mehrere, das Tumorwachstum begünstigende Auswirkungen: die Förderung der Angiogenese emöglicht dem Tumor die Versorgung mit Nährstoffen. Dadurch wird sein Wachstum gesichert, Reparaturvorgänge und Gewebsveränderungen unterstützt und insgesamt die Tumorausbreitung begünstigt. Über die Umschaltung der Makrophagen-Phänotypen hinaus, aktivieren drei zentrale Wachstumsfaktoren die entzündliche Th-2 Reaktion: NF-κB, HIF-1α und STAT3. Diese drei Wachstumsfaktoren werden mittels der Ausscheidung von TGFβ durch myeloische- und mesenchymale Krebszellen aktiviert. TGFβ induziert ebenfalls die EMT (Epitheliale-mesenchymale Transition).
Wirkmechanismus des Medikaments 2LC1-N:
Die Mikroimmuntherapie funktioniert nach den Prinzipien des Arndt Schultz Gesetzes: die Wirkung der immunologischen Substanzen wird durch hohe Verdünnungen gehemmt, durch mittlere Verdünnungen moduliert und durch niedrige Verdünnungen stimuliert.
Das in der Mikroimmuntherapie eingesetzte Medikament 2LC1-N gewährleistet durch seine Zusammensetzung und die verwendeten Verdünnungsstufen die Unterstützung des Immunsystems bei soliden Tumoren.
2LC1-N und Zytotoxizität: Nicht festgesetzte Krebszellen.
Sobald eine nicht festgesetzte Krebszelle vom Immunsystem aufgespürt wird, kommt es zu einer entzündlichen Reaktion vom Th-1 Typ. Die NK-Zellen (Natural Killer) und NKT-Zellen (Natural Killer T) schütten Interferon Gamma aus, das die Aktivierung der M1-Makrophagen induziert. Die M1-Makrophagen produzieren zytotoxische Substanzen, wie zum Beispiel Stickstoffmonoxid (NO) und Zytokine vom Typ I, wie IL-23, IL-12 und TNFα.
Die Präsenz von Interferon Gamma in C6 (stimulierende Verdünnung) fördert die Aktivierung der M1-Makrophagen. Durch die Anwesenheit von IL-12 in C4 (stimulierende Verdünnung) und von TNFα in C5 (stimulierende Verdünnung) wird die Zerstörung der nicht festgesetzten Krebszellen verstärkt. Dieser Mechanismus funktioniert im Kampf gegen metastatische Zellen, die andernfalls den verschiedenen Kontrollsystemen entkommen wären.
2LC1-N und Umschaltung von M1 auf M2: Ausbreitung des Tumors.
Sobald die Krebszelle durch das vom Immunsystem geknüpfte Fangnetz geschlüpft ist, setzt sie sich fest und wächst sich zu einem Tumor aus. Die Umschaltung von M1 auf M2-Makrophagen erfolgt je nach Entwicklung des Tumors. Die Ausbreitung des Tumors ist mit der Polarisation nach dem Phänotyp Th2 assoziiert, der die zytotoxische Reaktion vom Typ Th1/CD8+ blockiert.
Die TAM (Tumour Associated Macrophage) oder M2-Makrophagen werden durch die von den Tumoren ausgeschütteten Zytokine IL-4, IL-10 und IL-13 stimuliert. Die M2-Makrophagen schütten sehr geringe Mengen von pro-inflammatorischen Zytokinen (IL-12, IL-1β, TNFα und IL-6) und hingegen sehr groβe Mengen von immunsuppressiven Zytokinen (IL-10 und TGFβ) aus. Die TAM (M2-Makrophagen) sind daher krebsfördernd.
Die Zuführung von IL-12 ermöglicht der Umschaltung von M1 auf M2-Makrophagen entgegen zu wirken und bereits umgeschaltete Makrophagen wieder in M1-Makrophagen zurück zu transformieren.
Die Präsenz verschiedener pro-inflammatorischer Zytokine in niedriger, stimulierender Verdünnung (IL-12 in C4 und TNFα in C5) und immunsuppressiver Zytokine in hoher, hemmender Verdünnung (IL-10 in C27 und TGFβ in C27) ermöglicht die Umschaltung der Makrophagen zu stoppen und diese durch die Präsenz von IL-12 in C4 sogar umzukehren.
2LC1-N und Tumorangiogenese:
Für sein Wachstum benötigt der Tumor einen konstanten und wachsenden Zustrom von Nährstoffen. Die Versorgung mit Nährstoffen erfolgt über die Blutgefässe. Die Angiogenese ist daher ein Schlüsselfaktor des Tumorwachstums. An der Angiogenese sind zahlreiche Faktoren, wie z.B. TGFβ, EGF, VEGF und FGFb beteiligt. Diese Faktoren werden sowohl von den festgesetzten Krebszellen als auch von den M2-Makrophagen (TAM)
sezerniert.
Drei dieser Wachstumsfaktoren, TGFβ, EGF und FGFb sind in einer hohen, hemmenden Verdünnung von C27 in dem Medikament 2LCL1-N enthalten. Dadurch wird die Angiogenese stark gebremst und die Nährstoffversorgung des Tumors verringert.
Der Wachstumsfaktor VEGF wird seinerseits indirekt durch die hemmende Verdünnung von TGFβ gebremst, die zu einer Blockade des NFKB-Weges und damit letztlich zu einer Verringerung der Ausschüttung von VEGF führt.
2LC1-N und Krebszell-induzierte entzündliche Th2-Reaktionen:
Die verschiedenen Signalwege der entzündlichen Th2-Reaktionen laufen über NFκB, HIF-1α und STAT3. Diese Mechanismen werden von TGFβ ausgelöst.
Die Präsenz von TGFβ in einer hohen, hemmenden Verdünnung von C27 ermöglicht die Unterbindung der entzündlichen Th2-Reaktion, wie aus Abbildung 5 oben hervorgeht.
2LC1-N und Krebszell-induzierte Immunsuppression:
Wenn die M2-Makrophagen aktiviert sind, schütten sie IL-10 und TGFβ sowie IL-1R und IL-1 decoyR aus.
Durch das Vorhandensein von TGFβ und IL-10 in einer hemmenden Verdünnung von C27 wird diesem krebsfördernden Mechanismus entgegen gewirkt.
Schlussfolgerungen:
Entzündungen bieten dem menschlichen Organismus Schutz, sowohl gegenüber äusseren Aggressoren, wie Viren oder Bakterien, als auch gegenüber internen Aggressoren, wie mutierende Krebszellen. Der Entzündungsprozess ist somit nützlich und im Falle von nicht festgesetzten Krebszellen sogar rettend. Leider gelingt es den Krebszellen jedoch manchmal die Schutzmechanismen des Immunsystems auszutricksen und sich im menschlichen Organismus festzusetzen, um sich dort auszubreiten.
Sobald sich die Krebszellen festgesetzt haben, verkehren sie die immunitären Abwehrmechanismen in ihr Gegenteil und nutzen diese zu ihrem Vorteil. Dies geschieht, indem sie den Phänotyp der Makrophagen modifizieren und Zytokine sowie Wachstumsfaktoren ausschütten, die die Angiogenese stimulieren und eine immunsuppressive Wirkung entfalten. Dadurch steht der Ausbreitung von Metastasen im Körper nichts mehr im Wege. Die dabei von den Krebszellen beschrittenen Wege sind mittlerweile bestens bekannt und wurden in der wissenschaftlichen Literatur ausführlich beschrieben.
Diese Wege macht sich die Mikroimmuntherapie im Kampf gegen solide Tumore (2L C1-N) zunutzen, um die Tumore mit ihren eigenen Waffen zu schlagen: die von den Tumoren ausgeschütteten Zytokine (IL, IFN,...) und Wachstumsfaktoren (EGF, FGF, TNF,...) werden in niedriger, mittlerer oder hoher Verdünnung eingesetzt, um anti-tumorale Mechanismen zu stimulieren und krebsfördernde Mechanismen zu hemmen.
