Nach Auflösung epithelialer Zellschichten finden sich in der Blutbahn Tumor-Stammzellen, die Oct-3/4 und c-Met positiv sind und ZEB1 aufweisen, also einen epithelio- mesenchymalen Genotypus aufweisen und den angiogenetischen Switch vollzogen haben, indem sie durch VEGF-Bildung Blutgefäße rekrutieren können, teilungsaktiv und invasiv sind (c-myc, ck-ras, Urokinase).
Oct-3/4 reguliert die Stammzell-Identität und Polarität.
Diese Tumorstammzellen verweigern den molekularen Selbstmord, da sie über ein mutiertes Tumor-Suppressorgen p53 verfügen, dessen Verlust zu einer Aktivierung des EMT-Programmes führt. Dieser komplexe Vorgang lässt sich nicht über einen allgemeinen epithelialen Marker wie EPCAM oder einen mesenchymalen Marker wie Vimentin beschreiben ( Maintrac®-Verfahren ).
Vielmehr wird die stammzell-spezifische mikro-RNA 200 reduziert und der Transkriptionsfaktor ZEB1, der an die Zink-abhängigen Proteine bindet, reduziert die epithelialen Gene und lässt die mesenchymalen Gene überwiegen.
ZEB1 ist der EMT-Aktivator, der die Tumorigenität fördert, indem er in die Epithelialität und Polarität der Stammzellen fördernde mikro-RNA 200 inhibiert.
ZEB1 ist ein Aktivator des epithelio-mesenchymalen Transitions-Programmes EMT. Er verhindert durch Blockade der mikro-RNA 200 den Aufbau der epithelialen Strukturen zugunsten mesenchymaler. Dabei kommt es zum Verlust der Polarität der Stammzelle. Unterstützt wird dies durch die Bildung von Ketonen und Laktaten aus Fibroblasten der Stammzellnische. Diese Stammzellnische kann durch Biopsie vergrößert und induziert werden durch den HIF-Faktor.
Eine Biopsie aktiviert deshalb das Metastasierungs-Programm, weil bei der Biopsie schockbedingt eine Hypoxie innerhalb der Zelle und ihrer Atmung entsteht und die Hypoxie- induzierbaren Gene VEGF, PDGF, TGF und EPO entstehen.
TGF, der transforming growth factor begünstigt die epithelio- mesenchymale Transition . Damit wird durch die Biopsie der molekulare Käfig geöffnet und der molekulare Mechanismus der Tumorzell-Beweglichkeit in Gang gesetzt.
Die epithelio- mesenchymale Transition kann durch den Verlust des Tumor-Suppressorgenes p53 oder seine Mutation entstehen.
Als Folge des EMT/MET-Programms kommt es zu einer Reaktivierung der embryonalen Mobilität, zur Ausprägung eines Warburg?schen Gärungsstoffwechsels (Akt/mTOR) und zu einer Chemo- und Strahlenresistenz dieser Zellen (MDR, Survivin-Expression).
Weiterhin genießen diese Zellen immunologische Privilegien, d.h. sie werden vom Immunsystem, wenn man diesem nicht hilft, nicht erkannt und schalten es mittels des tryptophanspaltenden Enzymes Indolamindeoxygenase aktiv aus.
Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um die Erkennbarkeit der Tumor-Stammzellen für das Immunsystem zu verbessern
a) durch eine Tumor-Schutzimpfung
b) durch eine Vermehrung der Zahl der natürlichen Killerzellen.
Literatur:
p53 regulates epithelial mesenchymal transition and stem cell properties through modulating mikro-RNA?s, Chang, C., Nature Cell Biology 13, 317-323, 2011
EMT, Cancer stem cell and drug resistance, Emerging axis of evil, Sing, A., Oncogene 2010, 29, 4741-4751
The EMT-activator ZEB1 promotes tumorigenicity by repressing stem ness inhibiting mikro-RNA?s, Wellner, U., Nature Cell Biology 11, 1487-1495, 2009
Oct-3/4 regulates stem cell identiy and cell fate, Abu-Ramaileh, M., Embo Journal 29, 3236-3248, Oct. 2010
c-Met expression level an predictor of tumor invasion and lymphnode metastasis, Takeuchi, H., Clinical Cancer Research, Band 9, 1480-1488, April 2003
Role of ZEB1 in the inflammation induced promotion of EMT, Dohad Walla et al, Otolaryngol, Head neck surgery 2010, May, 142(5): 753-759
Über Dr.med Ulrich Kübler:
Dr. Kübler ist niedergelassener und forschender Arzt. Neben seiner Praxisklinik unterhält er die Dr. Kübler GmbH, eine Erfinderfirma, die Inhaber der Patente für die Isolierung und molekulare Charakterisierung von Tumor-Stammzellen ist .
Dieses Verfahren erlaubt die unblutige Materialgewinnung bei Tumorverdacht oder bestehenden Tumoren, so dass Tumorzell-Verschleppungen vermieden werden können. Dies ist besonderes bei Brust und Prostata-Krebs wichtig.
Gegen den Brust-und Prostatakrebs hat die Dr. Kübler GmbH soeben die KRYOTHERAPIE, eine Alternative zur Chirurgie entwickelt, denn es hat sich gezeigt, dass das Skalpell schlafende Krebszellen weckt.
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