~ Widerstandsfähige, anti-leukämische Aktivität bei
CML-Patienten, die gegen existierende Tyrosinkinase-Inhibitoren
resistent sind oder diese nicht vertragen
~ 54 % grosse zytogenetische Reaktionen und 30 % grosse
molekulare
Reaktionen bei stark vorbehandelten Patienten mit
chronischer CML
~ Daten unterstützen ARIADs Antrag auf Zulassung von
Ponatinib in Europa
durch die EMA
ARIAD Pharmaceuticals, Inc. gab heute die Aktualisierung der
klinischen Daten aus der PACE-Zulassungsstudie des an Patienten mit
chronisch myeloischer Leukämie (CML) oder mit Philadelphia-positiver
akuter lymphatischen Leukämie (Ph+ALL) getesteten PAN-BCR-ABL
Inhibitors Ponatinib bekannt, die gegen Dasatinib oder Nilotinib
resistent sind oder diese nicht vertragen oder die die T315I Mutation
haben. Die Ergebnisse zeigen, dass 54 % der Patienten mit chronischer
CML, einschliesslich 70 % der Patienten, die die T315I
Mutation haben, grosse zytogenetische Reaktionen aufzeigten.
Die Daten der PACE-Studie wurden am Sonntag um 8.30 Uhr (MESZ) in
Form eines Vortrags während der diesjährigen European Hematology
Association (EHA) Jahreskonferenz in Amsterdam (Niederlande)
präsentiert. ARIAD wird im dritten Quartal 2012 die auf diesen Daten
basierende Zulassung Ponatinibs in Europa und in den Vereinigten
Staaten beantragen.
"Die Daten aus der PACE-Zulassungsstudie zeigen die
widerstandsfähige, anti-leukämische Aktivität Ponatinibs bei
Patienten mit CML in allen Stadien, die gegen Dasatinib oder
Nilotinib resistent sind oder diese nicht vertragen oder die die
T315I- Mutation haben, eine seltene Form von CML für die es keine
Behandlungsmöglichkeiten gibt," sagt Jane F. Apperley, Professorin
und Leiterin des Department of Hematology am Imperial College und
Leiterin des Department of Clinical Hematology am Imperial College
Healthcare NHS Trust in London, Grossbritannien. "Es wurden klinische
Reaktionen auf Ponatinib bei Patienten unabhängig von deren
Mutations- oder Krankheitsstadium festgestellt. Dabei scheint es sich
um langlebige Reaktionen zu handeln; 93 % der Patienten mit
chronischer CML werden voraussichtlich nach einem Jahr noch
zytogenetische Reaktionen aufzeigen, was das Potenzial Ponatinibs
deutlich macht."
CML [http://www.ariad.com/wt/tertiarypage/AP24534_CML ] ist eine
Krebserkrankung der weissen Blutzellen, die jährlich bei ca. 7.000
Patienten in Europa diagnostiziert wird.[1] CML ist eine Form von
Leukämie, die durch erhöhtes und unkontrolliertes Wachstum von
vorwiegend myeloiden Zellen im Knochenmark und durch die Ansammlung
dieser Zellen im Blut geprägt sind. Das genetische Kennzeichen CMLs
ist das Philadelphia-Chromosom, eine Abnormalität, die durch die
Fusion von BCR- und ABL-Genen entsteht, auch bekannt als Philadelphia
chromosome positive CML, oder Ph+CML.[2]
Behandelt wird CML meist mit Hilfe einer zielgerichteten
Therapie, eines Tyrosinkinase-Inhibitors (z.B. Imatinib, Dasatinib
oder Nilotinib), mit anschliessender
Chemotherapie bei Fortschreiten der Erkrankung.[3] Ph+ALL ist ein
Subtyp der akuten lymphoblastischen Leukämie, der das Ph+-Chromosom
trägt, das das Fusionsgen BCR-ABL produziert. Dieses ist bekannt für
seinen aggressiven Krankheitsverlauf (mehr noch als CML) und wird oft
mit einer Kombination von Chemotherapie und TKI behandelt. Da beide
Krankheiten das BCR-ABL-Protein exprimieren, wären beide
möglicherweise empfänglich für die Behandlung mit Ponatinib.
Ziel der Behandlung beider Krankheiten ist die Remission der
Erkrankung durch die Verminderung von Ph+-Leukämiezellen sowie eine
grosse zytogenetische Reaktion (major cytogenetic response, MCyR)
(weniger als 35 % Ph+-Zellen) oder eine komplette zytogenetische
Reaktion (complete cytogenetic response, CCyR) (keine Ph+-Zellen).
Ein weiteres Ziel ist eine molekulare Reaktion, da sich auch nach
einer zytogenetischen Reaktion noch Leukämiezellen im Blut befinden
können, die mittels klassischer Zytogenetik nicht erkennbar sind.[4]
Im Laufe der Zeit können Patienten Resistenz oder Unempfindlichkeit
gegen derzeit existierende zielgerichtete Therapien (TKI) entwickeln,
was die die Remission der Erkrankung beeinflussen kann.[5]
"Es bedarf neuer und effektiver Behandlungsmethoden, um Patienten
mit CML dabei zu helfen, eine optimale Reaktion auf Therapien zu
erreichen und zu erhalten. Im Laufe der Zeit stellen Resistenz oder
Unempfindlichkeit gegen existierende TKI-Therapien ein Problem für
eine signifikante Patientengruppe dar" sagt Sandy Craine, Gründerin
und Direktorin der The CML Support Group. "Daten der PACE-Studie
zeigen, dass Ponatinib verspricht, eine potenzial Therapie für
schwierigere Fälle darzustellen, einschliesslich für Patienten mit
der multiresistenten T315I Mutation. Dies sind unserer Meinung nach
sehr positive Neuigkeiten für diese schwer zu behandelnde
Patientenpopulation."
Aktualisierte Ergebnisse vorgetragen auf der EHA
- Studienentwurf
- Daten im Hinblick auf die Wirksamkeit wurden erzielt bei der Behandlung
von 444 Patienten in sechs vorgegebenen Kohorten, denen oral einmal täglich 45 mg
Ponatinib verabreicht wurde.
- Patienten wurden einem Kohort zugewiesen basierend auf der Krankheitsphase
(chronische Phase, beschleunigte Phase, Explosionsphase CML/Ph+ALL) und des T315I
Mutationsstatus (mit oder ohne Mutation), in welchen sich die Patienten befanden.
- Dreiundneunzig Prozent der Patienten in dieser Studie wurden mindestens
zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren vor Studienaufnahme verabreicht. Fünfundachtzig
Prozent der Patienten wurden drei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren vor
Studienaufnahme verabreicht.
- Patienten im chronischen Stadium wurden etwa alle drei Monate eine
Knochenmarkprobe zur Bestimmung der zytogenetischen Reaktion entnommen. Die
Resultate aller 444 in der Studie behandelten Patienten basieren auf den
verfügbaren Reaktionsdaten der letzten sechs Monate.
- Der T315I Mutationsstatus wurde mit Hilfe eines standardisierten
Sanger-Tests der Firma MolecularMD in Portland, OR, festgestellt.
- Patienten mit CML im chronischen Stadium, die in die Auswertung der
zytogenetischen Reaktionen mit einbezogen wurden (N=267)
- Auf der Grundlage der Beurteilung aller Patienten im chronischen Stadium,
die in die Auswertung mit einbezogen wurden, erreichten 54 % (144 von 267)
Patienten eine grosse zytogenetische Reaktion (MCyR), 44 % erreichten eine
komplette zytogenetische Reaktion (CCyR). Die Folgeuntersuchung der Patienten im
chronischen Stadium wird Median nach 10,1 Monaten vorgenommen. MCyR ist der
primäre Endpunkt für Patienten im chronischen Stadium in dieser Zulassungsstudie
für Ponatinib.
- 70 % (45) der 64 in die Auswertung mit einbezogenen Patienten im
chronischen Stadium mit der T315I Mutation erreichten eine MCyR, 66 % eine CCyR.
Die MCyR-Rate der in die Auswertung mit einbezogenen Patienten im chronischen
Stadium ohne die T315I Mutation betrug 49 % (99 von 203).
- Dreissig Prozent (79 der 267) Patienten im chronischen Stadium erreichten
eine grosse molekulare Reaktion (MMR). 50 % (32 der 64) Patienten im chronischen
Stadium mit der T315I Mutation erreichten eine MMR. MMR ist der primäre Endpunkt
in ARIADs für das dritte Quartal 2012 geplante Phase 3 der Zulassungsstudie für
Ponatinib gegenüber Imatinib in neu diagnostizierten CML-Patienten.
- Reaktionen von Patienten im chronischen Stadium, die nur mit einem TKI
behandelt wurden (N=19)
- Nur 19 Patienten im chronischen Stadium, denen zuvor nur ein TKI
verabreicht wurde, wurden in der PACE-Studie mit Ponatinib behandelt. Dreizehn
dieser Patienten wurden zuvor nur Imatinib und sechs Patienten mit Dasatinib oder
Nilotinib behandelt. 84 Prozent (16) der 19 Patienten, denen Ponatinib nach der
Behandlung mit nur einem TKI verabreicht wurde, erreichten eine MCyR.
- Patienten mit CML im fortgeschrittenen Stadium, die in die Auswertung von
Reaktionen mit einbezogen wurden (N=177)
- Sechzig Prozent (39 von 65) der Patienten im fortgeschrittenen Stadium im
resistenten oder intoleranten Kohort erreichten eine grosse hämatologische
Reaktionen (major hematologic response, MaHR). Fünfzig Prozent (9 von 18) der
Patienten im fortgeschrittenen Stadium mit der T315I Mutation erreichten eine
MaHR. MaHR ist der primäre Endpunkt für Patienten im fortgeschrittenen oder
Explosionsstadium CML or Ph+ALL in dieser Studie.
- Siebenunddreissig Prozent (17 von 48) der Patienten im Explosionsstadium
CML or Ph+ALL in der resistenten oder intoleranten Gruppe erreichten eine MaHR.
Ebenso erreichten 33 % (15 von 46) der Patienten im Explosionsstadium CML oder
Ph+ALL mit der T315I Mutation eine MaHR.
- Vierunddreissig Prozent (22 von 65) der Patienten im fortgeschrittenen
Stadium und 27 % (13 der 48) der Patienten im Explosionsstadium oder or Ph+ALL im
resistenten oder intoleranten Kohort erreichten eine MCyR. Zwanzig Prozent (13 von
65) der Patienten im fortgeschrittenen Stadium und 23 % (11 von 48) der Patienten
im Explosionsstadium oder Ph+ALL in dieser Gruppe erreichten eine CCyR.
- Sicherheitsprofil (N=449)
- Die aktualisierten Sicherheitsdaten zeigen, dass Ponatinib ein vorteilhaftes
Sicherheitsprofil in diesen stark vorbehandelten Patienten aufweist.
- Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Ponatinib:
Thrombocytopenia (bei 35 % der Patienten), Hautausschlag (32 %), trockene Haut (30 %),
Unterleibschmerzen (22 %), Kopfschmerzen (18 %). Erhöhte Serumlipase, Erschöpfung
und Arthralgie wurden weniger häufig festgestellt.
- Das Auftreten von Pankreatitis in dieser Studie einschliesslich aller Stadien
betrug 6 %. Zuvor wurde Pankreatitis als Dosis-limitierende Toxizität Ponatinibs in
Phase 1 der Studie erkannt.
"Diese aktualisierten Ergebnisse der PACE-Studie zeigen
vorteilhafte Reaktionen und eine erhöhte molekulare Reaktionsrate auf
Ponatinib" sagt Frank G. Haluska, M.D., Ph.D., Senior Vice President
und Chief Medical Officer von ARIAD. "Noch wichtiger, diese Daten
beweisen eindeutig das Vorliegen eines vorteilhaften Sicherheits- und
Verträglichkeitsprofils Ponatinibs bei resistenten oder intoleranten
CML-Patienten. Das Nebenwirkungsprofil ähnelt dem der früheren Phase
1- Studie von Ponatinib, wobei Pankreatitis in der PACE-Studie
weniger häufig auftritt" fügt Dr. Haluska hinzu.
Über ARIAD
ARIAD Pharmaceuticals, Inc. ist ein aufstrebendes, weltweit
vertretenes Onkologieunternehmen mit Konzentration auf die
Erforschung, Entwicklung und die Vermarktung von Medikamenten und dem
Ziel, das Leben von Krebspatienten zu verbessern. ARIADs Ansatz der
strukturbasierten Medikamentenentwicklung ermöglichte die Entwicklung
von mehreren intern entdeckter, zielgerichteter molekularer
Produktkandidaten für arzneimittelresistente und schwer behandelbare
Krebsarten, einschliesslich bestimmte Formen chronisch-myeloischer
Leukämie und nicht-kleinzellige Lungenkarzinome. Weitere
Informationen finden Sie im Internet unter http://www.ariad.com.
Diese Pressemitteilung enthält "zukunftsgerichtete Aussagen"
einschliesslich (ohne Begrenzung) Aussagen bezüglich der
aktualisierten Daten für Ponatinib, der positiven Behandlungseffekte
von Ponatinib im Laufe der Zeit und des Zeitpunkts der Stellung der
Marktzulassungsanträge. Zukunftsgerichtete Aussagen beruhen auf den
Erwartungen der Geschäftsführung und sind daher bestimmten Faktoren,
Risiken und Unsicherheiten unterworfen, die zu Abweichungen von den
tatsächlichen Ergebnissen, den Auswirkungen von Ereignissen, der
zeitlichen Planung und der Leistung zu den in diesen
zukunftsgerichteten Aussagen führen können. Zu diesen Risiken und
Unsicherheiten gehören u.a. präklinische Daten, klinische Daten aus
der Anfangsphase, die in späteren Phasen nicht wiederholt werden
können, die mit unserer Forschung, Entwicklung, Produktion und
anderen Aktivitäten verbundenen Kosten, Studienleitung, Zeitplan und
Ergebnisse von präklinischen und klinischen Studien unserer
Produktkandidaten, Angemessenheit unserer Kapitalausstattung und die
Verfügbarkeit von zusätzlichen Mitteln, sowie andere im an die U.S.
Securities and Exchange Commission gestellten Antrag des Unternehmens
aufgelisteten Faktoren. Die in dieser Pressemitteilung enthaltenen
Informationen werden zum Zeitpunkt der Veröffentlichung für aktuell
und
korrekt gehalten. Das Unternehmen hat keine Absicht, die
zukunftsgerichteten Aussagen nach der Datierung dieses Dokuments zu
aktualisieren, um die Aussagen aktuellen Ergebnissen oder Änderungen
der Unternehmenserwartungen anzupassen, sofern dies nicht rechtlich
vorgeschrieben ist.
Referenzen:
[1] Rohrbacher M, Hasford J. Epidemiology of chronic myeloid
leukaemia (CML). Best Pract Res Clin Haematol.
[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19959081?dopt=Abstract ] 2009
Sep;22(3):295-302. Auf der Grundlage von der aktuell geschätzten
Bevölkerung in Europa (738,199,000 in 2010).
[2] McMillian Cancer Support web site. Section: What is CML? http
://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertypes/Leukaemiachroni
cmyeloid/AboutCML/WhatisCML.aspx Zugriff am 8. Juni 2012
[3] McMillian Cancer Support web site. Section: Treating CML http
://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertypes/Leukaemiachroni
cmyeloid/TreatingCML/Treatmentoverview.aspx Zugriff am 8. Juni 2012
[4] McMillian Cancer Support web site. Section: Treating CML -
Monitoring targeted therapies http://www.macmillan.org.uk/Cancerinfor
mation/Cancertypes/Leukaemiachronicmyeloid/TreatingCML/Monitoringtarg
etedtherapies.aspx Zugriff am 8. Juni 2012
[5] McMillian Cancer Support web site. Section: Symptoms &
diagnosis - Phases of CML http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformati
on/Cancertypes/Leukaemiachronicmyeloid/Symptomsdiagnosis/Phases.aspx
. Zugriff am 8. Juni 2012
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